GSK962040:n vaikutus ruokatorven toimintaan

Motiliini on peptidi, joka löytyy spesifisistä endokriinisistä soluista ohutsuolen yläosan epiteelin alueella. Se vapautuu paaston aikana vaikuttamaan omaan reseptoriinsa (motiliinireseptori, joka tunnettiin aiemmin nimellä GPR38), mikä johtaa migroivan motorisen kompleksin (MMC) vaiheen III alkamiseen. MMC:t alkavat suolen ylemmiltä alueilta, ja niille on yleensä tunnusomaista kolme erillistä vaihetta (I, lähes lepotila; II, lyhyet tai ei-propulsiiviset supistukset epäsäännöllisellä taajuudella; III, viimeinen suuren amplitudin propulsiivisten supistojen purske. ), joka päättyy ohutsuolen distaalisille alueille. Vaiheen III aktiivisuus voi auttaa puhdistamaan mahalaukun ja suoliston sulamattomasta materiaalista, ehkäisemään bakteerien liikakasvua suoliston yläosassa ja ehkä kehittämään näläntunnetta. Motiliinin vapautumisen yhdistäminen MMC:n faasiin III sekä motiliinin kyky jäljitellä voimakkaita propulsiivisia supistuksia, jotka käsittävät vaiheen III, ovat puoltaneet motiliinin osallistumista tiettyjen suolen toimintojen säätelyyn paaston aikana.

Motiliinireseptoriagonistit voivat lisätä mahalaukun tyhjenemistä aterian nauttimisen jälkeen; tämä vaikutus välittyy mahalaukun kolinergisen järjestelmän kautta. Erytromysiini ja motilidit (makrolidiantibioottien ei-peptidijohdannaiset, mutta joilla ei ole antibioottista aktiivisuutta) ovat motiliinireseptorin agonisteja ja tehokkaita gastroprokineettisiä aineita potilailla. Erytromysiinin on osoitettu stimuloivan mahalaukun tyhjenemistä potilailla, joilla on diabeettinen, idiopaattinen ja vagotomian jälkeinen gastropareesi, ja kriittisesti sairailla potilailla, jotka saavat enteraalista ravintoa, EM574 ja KC 11458 sekä peptidimotiliinireseptoriagonisti atilmotiini lisäävät myös mahalaukun tyhjenemistä ihmisillä.

Mahalaukun tyhjenemiseen vaikuttavien vaikutusten lisäksi motiliini näyttää vaikuttavan myös ruokatorven lihaksistoon. Erityisesti useat tutkimukset ovat osoittaneet, että motiliiniagonistien kerta-annokset (erytromysiini terveillä vapaaehtoisilla ja potilailla, joilla on gastroesofageaalinen refluksitauti (GORD), atilmotiini, peptidimotiliiniagonisti, terveillä vapaaehtoisilla) lisäävät ruokatorven alemman sulkijalihaksen (LOS) toimintaa. painetta ja niillä on erilaisia ​​annoksesta riippuvia vaikutuksia ruokatorven peristalttisiin amplitudeihin ja propulsiivisiin supistuksiin sekä terveillä vapaaehtoisilla että GORD-potilailla. Lisäksi on näyttöä siitä, että GORD:n vähentäminen potilailla motiliiniagonistia käyttämällä voi olla kliinisesti hyödyllistä. Esimerkiksi äskettäin tehdyssä tutkimuksessa potilailla keuhkonsiirron jälkeen osoitettiin, että atsitromysiini, motiliiniagonisti makrolidiantibiootti, vähensi refluksitapahtumien määrää ja ruokatorven hapon kokonaisaltistusta sekä vähensi refluksin regurgitaation proksimaalista määrää.

GORD:n edistämisaineiden kliiniset tutkimukset eivät kuitenkaan ole osoittaneet jatkuvaa hyötyä. Tämä voi liittyä yhdisteen ominaisuuksiin. PK:n ja ruokatorven toimintaan kohdistuvan vaikutuksen välisen suhteen dynamiikka voi olla tekijä, sillä johdonmukaisin tiedot, jotka tukevat niiden roolia prokinetiikkana GORD:ssa, ovat peräisin tutkimuksista, joissa lääkettä annettiin suonensisäisesti, antoreitti, joka ei olisi sopiva laajemmalle GORD-väestö. Lisäksi, jos tarvitaan suuria makrolidien annoksia vaikuttaakseen GORD:iin, on olemassa riski, että ne menevät päällekkäin antibioottien terapeuttisten annosten kanssa, mikä rajoittaisi tällaisen lähestymistavan merkitystä. Makrolidit aiheuttavat myös sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia ja vatsaongelmia, mikä tekee makrolideista vaikeasti siedettyjä monille potilaille. Toinen huomioon otettava tekijä on se, että makrolidien toistuva antaminen indusoi motiliinireseptorin herkkyyttä vähentäen niiden tehokkuutta ajan myötä, ilmiötä kutsutaan takyfylaksiaksi. Strategia takyfylaksia vähentämiseksi motiliinireseptorien stimuloimiseksi on tunnistaa aineet, joilla ei ole monimutkaista motilidirakennetta, kuten erytromysiinillä. Tämä oli GlaxoSmithKlinen (GSK) lähestymistapa, jolla he tunnistivat GSK962040:n, pienimolekyylisen motiliinireseptoriagonistin, joka ei ole motilidi.

GSK962040 suunniteltiin käyttämällä rekombinanttia ihmisen motiliinireseptoria tehostamaan reseptorin spesifisyyttä ja mahdollisesti vähentämään negatiivisia ominaisuuksia, joita kohdataan yhdisteillä, joilla on monimutkaisia ​​ja epäspesifisiä motilidirakenteita. GSK962040:llä on tehty useita in vitro- ja in vivo -tutkimuksia sen primaarisen, sekundaarisen ja turvallisuusfarmakologian ja toksikologian tutkimiseksi. Lisäksi GSK962040:n farmakokinetiikkaa (PK), imeytymistä, jakautumista, metaboliaa ja eliminaatiota on tutkittu ei-kliinisillä lajeilla useiden suun kautta ja suonensisäisten tutkimusten avulla.

GSK962040:n First Time in Human (FTIH) -tutkimus (MOT107043) on saatu päätökseen. Se oli nouseva kerta-annos, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus, jossa annokset olivat 1-150 mg turvallisuuden ja siedettävyyden, farmakodynaamisten vaikutusten arvioimiseksi mahalaukun tyhjenemiseen (GE) terveillä mies- ja naispuolisilla vapaaehtoisilla. GSK962040:n annostelu oli hyvin siedetty. Tulokset osoittivat, että GSK962040:llä on likimäärin annokseen suhteutettu PK-profiili. GSK962040:n kerta-annokset välillä 1–150 mg johtivat alle 23 μg.h/ml (AUC) keskimääräiseen altistukseen. 50–150 mg:n kerta-annoksilla 13C-oktaanihappohengitystestillä mitattu GE:n määrä lisääntyi merkittävästi terveillä vapaaehtoisilla lumelääkkeeseen verrattuna. Annoksen nostaminen yli 50 mg:n ei johtanut suurempaan vaikutukseen GE:hen. Keskimääräinen tutkimusajan kuluessa puolen [13C]-pitoisen aterian mahalaukusta tyhjentymiseen (GE t½) laski 22–43 % lumelääkkeeseen verrattuna GSK962040 50, 75, 125 ja 150 mg kerta-annoksilla (p ≤ 0,02). Mahalaukun tyhjenemisnopeus lisääntyi 85–100 %:lla terveistä koehenkilöistä, jotka saivat 50–150 mg:n annoksia. 14 päivää kestänyt toistuvan annoksen tutkimus terveillä vapaaehtoisilla (MOT109681) oli nouseva annos, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus vaihteluvälillä 10–125 mg vuorokaudessa. GSK962040 oli hyvin siedetty testatuilla annoksilla 14 päivän annostelujakson aikana, ja sen PK osoitti ennustettavaa PK-arvoa ruoan kanssa ja ilman. Tulokset osoittivat, että GE parani 50 mg:n ja sitä suuremmilla annoksilla koko 14 päivän annostelun ajan. GSK962040 on tällä hetkellä kliinisen vaiheen II kehitysvaiheessa, ja sitä tutkitaan tehohoitopotilailla, jotka saavat enteraalista ruokintaa, ja potilailla, joilla on diabeettinen gastropareesi. Tässä tutkimuksessa tutkitaan GSK962040:n vaikutusta ruokatorven toimintaan, koska tehostetun GE:n, estetoiminnan (eli LOS-paineen nousun) ja ruokatorven puhdistuman yhdistelmä olisi mahdollisesti hyödyllinen potilailla, joilla on GORD tai regurgitaatio.

Ei-kliiniset ja kliiniset tiedot osoittavat, että motiliiniagonisti, kuten GSK962040, voi myös vaikuttaa ruokatorven toimintaan sekä GE:hen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on ensisijaisesti arvioida kliinisten GSK962040-annosten fysiologista vaikutusta ruokatorven toimintaan terveillä vapaaehtoisilla vakiintuneilla menetelmillä (ruokatorven manometria, ambulatorinen pH/impedanssin seuranta). GE:tä mitataan myös käyttämällä langatonta liikkuvuuskapseli (WMC) -valvontaa. Koska tämä on fysiologinen arviointi, terveiden vapaaehtoisten käyttöä pidetään asianmukaisena. Lisäksi tutkimuspopulaatiossa on vain miespuolisia vapaaehtoisia, jotta voidaan vähentää mittausten vaihtelua ja siten otoskokoa, koska GE vaihtelee sukupuolen mukaan. Tämän tutkimuksen tiedot auttavat päätöksenteossa siitä, voisiko GSK962040 olla hyödyllinen olosuhteissa, joissa ruokatorven alaosan toiminta on häiriintynyt, kuten GORD.