Effet du GSK962040 sur la fonction œsophagienne

La motiline est un peptide présent dans des cellules endocrines spécifiques de l'épithélium de la partie supérieure de l'intestin grêle. Il est libéré pendant le jeûne pour agir sur son propre récepteur (récepteur de la motiline, anciennement connu sous le nom de GPR38) entraînant l'initiation de la phase III du complexe moteur migrant (MMC). Les MMC commencent dans les régions supérieures de l'intestin et sont généralement caractérisées par trois phases distinctes (I, une période de quasi-quiescence ; II, des contractions courtes ou non propulsives à fréquence irrégulière ; III, une salve finale de contractions propulsives de haute amplitude ), se terminant dans les régions distales de l'intestin grêle. L'activité de phase III peut aider à nettoyer l'estomac et l'intestin de tout matériau non digéré, prévenir la prolifération bactérienne dans la partie supérieure de l'intestin et peut-être aider à développer la sensation de faim. L'association de la libération de motiline avec la phase III de la MMC, ainsi que la capacité de la motiline à imiter les fortes contractions propulsives qui composent la phase III, ont plaidé en faveur d'une implication de la motiline dans la régulation de certaines fonctions de l'intestin pendant le jeûne.

Les agonistes des récepteurs de la motiline peuvent augmenter la vidange gastrique après l'ingestion d'un repas ; cette action est médiée par le système cholinergique de l'estomac. L'érythromycine et les motilides (dérivés non peptidiques d'antibiotiques macrolides mais dépourvus d'activité antibiotique) sont des agonistes des récepteurs de la motiline et des agents gastroprocinétiques efficaces chez les patients. Il a été démontré que l'érythromycine stimule la vidange gastrique chez les patients atteints de gastroparésie diabétique, idiopathique et post-vagotomie, et chez les patients gravement malades recevant une nutrition entérale, EM574 et KC 11458, et l'agoniste peptidique du récepteur de la motiline atilmotin, augmentent également la vidange gastrique chez l'homme.

En plus des effets sur la vidange gastrique, la motiline semble également produire un effet sur la musculature œsophagienne. En particulier, plusieurs études ont montré que des doses uniques d'agonistes de la motiline (érythromycine chez des volontaires sains et chez des patients atteints de reflux gastro-œsophagien (RGO), atilmotine, un agoniste peptidique de la motiline, chez des volontaires sains), augmentent le sphincter œsophagien inférieur (LOS) pression et ont divers effets dose-dépendants sur les amplitudes péristaltiques œsophagiennes et les contractions propulsives chez les volontaires sains et les patients atteints de RGO. De plus, il existe des preuves que la réduction du RGO chez les patients en utilisant un agoniste de la motiline peut être utile sur le plan clinique. Par exemple, dans une étude récente chez des patients après une transplantation pulmonaire, il a été démontré que l'azithromycine, un antibiotique macrolide agoniste de la motiline, réduisait le nombre d'événements de reflux et l'exposition totale à l'acide œsophagien, ainsi que l'étendue proximale de la régurgitation du reflux.

Les essais cliniques d'agents de promotion dans le RGO n'ont cependant pas montré de bénéfice constant. Cela peut être lié aux caractéristiques du composé. La dynamique de la relation entre la pharmacocinétique et l'effet sur la fonction œsophagienne peut être un facteur, car les données les plus cohérentes soutenant leur rôle en tant que procinétiques dans le RGO proviennent d'études qui ont administré le médicament par voie intraveineuse, une voie d'administration qui ne serait pas adaptée à une utilisation plus large. Population du GORD. De plus, si des doses élevées de macrolides sont nécessaires pour avoir un effet sur le RGO, il existe un risque de chevauchement avec des doses thérapeutiques antibiotiques, ce qui limiterait l'intérêt d'une telle approche. Les macrolides induisent également des effets secondaires tels que des nausées et des abdominaux, ce qui rend les macrolides difficiles à tolérer pour de nombreux patients. Un autre facteur à considérer est que l'administration répétée de macrolides induit une désensibilisation du récepteur de la motiline réduisant leur efficacité au fil du temps, un phénomène appelé tachyphylaxie. Une stratégie pour diminuer la tachyphylaxie à la stimulation des récepteurs de la motiline consiste à identifier des agents qui ne possèdent pas une structure motilide complexe comme l'érythromycine. C'était l'approche adoptée par GlaxoSmithKline (GSK) par laquelle ils ont identifié GSK962040, un agoniste du récepteur de la motiline à petite molécule, qui n'est pas un motilide.

GSK962040 a été conçu en utilisant le récepteur de la motiline humaine recombinante pour améliorer la spécificité du récepteur et potentiellement diminuer les caractéristiques négatives rencontrées avec des composés avec des structures de motilide complexes et non spécifiques. Une série d'études in vitro et in vivo ont été menées à l'aide de GSK962040 pour étudier sa pharmacologie et sa toxicologie primaires, secondaires et de sécurité. De plus, la pharmacocinétique (PK), l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de GSK962040 ont été étudiées chez des espèces non cliniques par une série d'études par voie orale et intraveineuse.

L'étude First Time in Human (FTIH) (MOT107043) de GSK962040 est terminée. Il s'agissait d'un essai à dose unique ascendante, randomisé, contrôlé par placebo, avec des doses comprises entre 1 et 150 mg pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité, la pharmacocinétique et les effets pharmacodynamiques sur la vidange gastrique (GE) chez des volontaires masculins et féminins en bonne santé. Le dosage avec GSK962040 a été bien toléré. Les résultats ont démontré que GSK962040 a un profil PK proportionnel à la dose approximatif. Des doses uniques de GSK962040 comprises entre 1 et 150 mg ont entraîné des expositions moyennes inférieures à 23 μg.h/mL (ASC). À des doses uniques de 50 mg à 150 mg, le taux de GE mesuré par le test respiratoire à l'acide 13C-octanoïque a été significativement augmenté chez les volontaires sains par rapport au placebo. L'augmentation de la dose au-dessus de 50 mg n'a pas entraîné d'effet plus important sur GE. Le temps moyen pendant lequel le sujet met un demi-repas contenant du [13C] pour se vider de l'estomac (GE t½) a diminué de 22 à 43 % par rapport au placebo avec des doses uniques de GSK962040 de 50, 75, 125 et 150 mg (p ≤ 0,02). Des augmentations du taux de vidange gastrique se sont produites chez 85 % à 100 % des sujets en bonne santé recevant les doses de 50 à 150 mg. L'étude à doses répétées de 14 jours chez des volontaires sains (MOT109681) était un essai à dose croissante, randomisé, contrôlé par placebo sur la plage de 10 mg à 125 mg par jour. GSK962040 a été bien toléré pendant la période d'administration de 14 jours pour les doses testées et a présenté une pharmacocinétique prévisible, avec et sans nourriture. Les résultats ont indiqué que GE était amélioré à des doses de 50 mg et plus, tout au long de la posologie de 14 jours. GSK962040 est actuellement en phase II de développement clinique, à l'étude chez des patients en soins intensifs qui reçoivent une alimentation entérale et chez des patients atteints de gastroparésie diabétique. La présente étude étudiera l'effet de GSK962040 sur la fonction œsophagienne, car une combinaison d'une GE améliorée, d'une fonction de barrière (c'est-à-dire une augmentation de la pression LOS) et d'une clairance œsophagienne serait potentiellement bénéfique chez les patients atteints de RGO ou de régurgitation.

Des données non cliniques et cliniques indiquent qu'un agoniste de la motiline tel que GSK962040 peut également influencer la fonction œsophagienne ainsi que la GE. Le but de la présente étude est principalement d'évaluer l'effet physiologique de doses cliniques de GSK962040 sur la fonction œsophagienne chez des volontaires sains, en utilisant des méthodes établies (manométrie œsophagienne, mesure ambulatoire du pH/impédance). GE sera également mesuré, en utilisant la surveillance de la capsule de motilité sans fil (WMC). Étant donné qu'il s'agit d'une évaluation physiologique, le recours à des volontaires sains est considéré comme approprié ; de plus, la population d'étude comprendra uniquement des hommes volontaires afin de réduire la variabilité des mesures et donc la taille de l'échantillon, car le GE varie avec le sexe. Les informations de cette étude éclaireront la prise de décision quant à savoir si GSK962040 pourrait avoir une utilité dans des conditions dans lesquelles la fonction œsophagienne inférieure est perturbée, comme le RGO.