식도 기능에 대한 GSK962040의 효과

모틸린은 상부 소장의 상피에 있는 특정 내분비 세포에서 발견되는 펩타이드입니다. 그것은 단식 중에 방출되어 자체 수용체(모틸린 수용체, 이전에 GPR38로 알려짐)에서 작용하여 이동 운동 복합체(MMC)의 3상을 개시합니다. MMC는 장의 상부 영역에서 시작되며 일반적으로 세 가지 뚜렷한 단계(I, 거의 정지 상태의 기간, II, 불규칙한 빈도로 단기 또는 비추진 수축, III, 고진폭 추진 수축의 최종 폭발)로 특징지어집니다. ), 소장의 원위 영역 내에서 종료됩니다. 3단계 활동은 위장에서 소화되지 않은 물질을 제거하는 데 도움이 될 수 있으며, 상부 장에서 박테리아의 과증식을 방지하고 배고픔을 느끼는 데 도움이 될 수 있습니다. MMC의 3상과 모틸린 방출의 연관성은 3상을 구성하는 강력한 추진 수축을 모방하는 모틸린의 능력과 함께 금식 중 장의 특정 기능 조절에 모틸린이 관여한다고 주장했습니다.

모틸린 수용체 작용제는 식사 후 위 배출을 증가시킬 수 있습니다. 이 작용은 위의 콜린성 시스템을 통해 매개됩니다. 에리스로마이신 및 모틸리드(매크로라이드 항생제의 비펩티드 유도체이지만 항생제 활성은 없음)는 환자에게 효과적인 위장운동 촉진제이자 모틸린 수용체 작용제입니다. 에리스로마이신은 당뇨병, 특발성 및 미주신경절단술 후 위마비 환자의 위배출을 자극하는 것으로 나타났으며, 경장영양을 받는 중환자의 경우 EM574 및 KC 11458과 펩타이드 모틸린 수용체 작용제인 아틸모틴도 인간의 위배출을 증가시킵니다.

위 배출에 대한 효과 외에도 모틸린은 식도 근육에도 영향을 미치는 것으로 보입니다. 특히, 여러 연구에서 단일 용량의 모틸린 작용제(건강한 지원자 및 위식도 역류 질환(GORD) 환자의 에리스로마이신, 건강한 지원자의 경우 펩타이드 모틸린 작용제인 아틸모틴)가 하부 식도 괄약근(LOS)을 증가시키는 것으로 나타났습니다. 압력을 가하고 건강한 지원자와 GORD 환자 모두에서 식도 연동 진폭 및 추진 수축에 다양한 용량 의존 효과가 있습니다. 또한 환자에서 motilin agonist를 사용하여 GORD를 감소시키는 것이 임상적으로 유용할 수 있다는 증거가 있습니다. 예를 들어, 폐 이식 후 환자에 대한 최근 연구에서 모틸린 작용제인 마크로라이드 항생제인 아지스로마이신이 역류 사건의 수와 총 식도산 노출을 감소시켰을 뿐만 아니라 역류가 역류되는 근위부 정도를 감소시키는 것으로 입증되었습니다.

그러나 GORD에서 촉진제의 임상 시험은 일관된 이점을 보여주지 못했습니다. 이는 화합물 특성과 관련이 있을 수 있습니다. PK와 식도 기능에 대한 영향 사이의 관계의 역학은 GORD에서 prokinetics로서의 역할을 뒷받침하는 가장 일관된 데이터가 약물을 정맥 내로 투여한 연구에서 나왔기 때문에 요인이 될 수 있습니다. GORD 인구. 또한, GORD에 영향을 미치기 위해 고용량의 마크로라이드가 필요한 경우, 항생제 치료 용량과 중복될 위험이 있어 이러한 접근법의 관심을 제한할 것입니다. Macrolides는 또한 메스꺼움과 복통과 같은 부작용을 유발하여 많은 환자들이 Macrolides를 견디기 어렵게 만듭니다. 고려해야 할 또 다른 요인은 macrolides의 반복 투여가 motilin 수용체의 탈감작을 유발하여 시간이 지남에 따라 효능이 감소한다는 것입니다. 이 현상을 tachyphylaxis라고 합니다. motilin 수용체의 자극에 대한 tachyphylaxis를 감소시키는 전략은 erythromycin과 같은 복잡한 motilide 구조를 갖지 않는 약제를 식별하는 것입니다. 이것은 GSK(GlaxoSmithKline)가 취한 접근 방식으로, 모틸리드가 아닌 소분자 모틸린 수용체 작용제인 GSK962040을 확인했습니다.

GSK962040은 재조합 인간 모틸린 수용체를 사용하여 수용체에 대한 특이성을 강화하고 복잡하고 비특이적인 모틸리드 구조를 가진 화합물에서 발생하는 부정적인 특성을 잠재적으로 감소시키기 위해 설계되었습니다. GSK962040을 사용하여 다양한 시험관 내 및 생체 내 연구를 수행하여 1차, 2차 및 안전성 약리학 및 독성학을 조사했습니다. 또한 GSK962040의 약동학(PK), 흡수, 분포, 대사 및 제거는 일련의 경구 및 정맥 연구를 통해 비임상 종에서 조사되었습니다.

GSK962040의 FTIH(First Time in Human) 연구(MOT107043) 완료 건강한 남성과 여성 지원자의 위배출(GE)에 대한 안전성과 내약성, PK 및 약력학적 효과를 평가하기 위해 1~150mg 범위의 용량을 사용하는 상승 단일 용량, 무작위, 위약 대조 시험이었습니다. GSK962040의 투여는 내약성이 우수했습니다. 결과는 GSK962040이 대략적인 용량 비례 PK 프로필을 가짐을 입증했습니다. 1~150mg 범위의 GSK962040 단일 용량은 23μg.h/mL(AUC) 미만의 평균 노출을 초래했습니다. 50~150mg의 단일 용량에서 13C-옥탄산 호흡 검사로 측정한 GE의 비율은 위약과 비교할 때 건강한 지원자에서 유의하게 증가했습니다. 50mg 이상으로 용량을 늘려도 GE에 더 큰 영향을 미치지는 않았습니다. 위약에서 [13C] 함유 식사 절반(GE t½)의 대상 시간 내 평균은 GSK962040 50, 75, 125 및 150mg 단일 용량으로 위약에서 22-43% 감소했습니다(p ≤ 0.02). 50~150mg 용량을 투여받은 건강한 대상자의 85%~100%에서 위배출률의 증가가 발생했습니다. 건강한 지원자에 대한 14일 반복 투여 연구(MOT109681)는 매일 10mg에서 125mg 범위에 걸쳐 증량, 무작위, 위약 대조 시험이었습니다. GSK962040은 시험된 용량에 대해 14일 투여 기간 동안 내약성이 양호했으며 음식 유무에 관계없이 예측 가능한 PK를 나타냈다. 결과는 GE가 14일 투여 기간 동안 50mg 이상의 용량에서 강화되었음을 나타냅니다. GSK962040은 현재 임상 2상 개발 단계에 있으며, 경장영양을 받는 집중 치료 환자와 당뇨성 위마비 환자를 대상으로 연구 중이다. 본 연구는 강화된 GE, 장벽 기능(즉, LOS 압력의 증가) 및 식도 청소율의 조합이 GORD 또는 역류 환자에게 잠재적으로 유익할 것이기 때문에 식도 기능에 대한 GSK962040의 효과를 조사할 것입니다.

비임상 및 임상 데이터는 GSK962040과 같은 모틸린 작용제가 GE뿐만 아니라 식도 기능에도 영향을 미칠 수 있음을 나타냅니다. 본 연구의 목적은 주로 확립된 방법(식도 내압측정, 외래 pH/임피던스 모니터링)을 사용하여 건강한 지원자의 식도 기능에 대한 GSK962040의 임상 용량의 생리학적 효과를 평가하는 것입니다. 무선 운동 캡슐(WMC) 모니터링을 사용하여 GE도 측정됩니다. 이것이 생리학적 평가라는 점을 감안할 때 건강한 지원자를 사용하는 것이 적절한 것으로 간주됩니다. 또한 연구 모집단은 GE가 성별에 따라 다르기 때문에 측정의 변동성과 샘플 크기를 줄이기 위해 남성 자원 봉사자로만 구성됩니다. 이 연구에서 얻은 정보는 GSK962040이 GORD와 같이 하부 식도 기능이 저하된 조건에서 유용성을 가질 수 있는지 여부에 대한 의사 결정을 알려줄 것입니다.