Wirkung von GSK962040 auf die Funktion der Speiseröhre

Motilin ist ein Peptid, das in spezifischen endokrinen Zellen im Epithel des oberen Dünndarms vorkommt. Es wird während des Fastens freigesetzt, um an seinem eigenen Rezeptor (Motilinrezeptor, früher bekannt als GPR38) zu wirken, was zur Einleitung der Phase III des wandernden motorischen Komplexes (MMC) führt. MMCs beginnen in den oberen Regionen des Darms und sind normalerweise durch drei verschiedene Phasen gekennzeichnet (I, eine Periode nahezu Ruhezustands; II, kurze oder nicht treibende Kontraktionen mit unregelmäßiger Frequenz; III, ein letzter Ausbruch treibender Kontraktionen mit hoher Amplitude). ), die in den distalen Regionen des Dünndarms enden. Die Phase-III-Aktivität kann dazu beitragen, den Magen und Darm von unverdautem Material zu befreien, eine bakterielle Überwucherung im Oberdarm zu verhindern und möglicherweise dazu beizutragen, das Hungergefühl zu entwickeln. Der Zusammenhang der Motilinfreisetzung mit Phase III des MMC sowie die Fähigkeit von Motilin, die starken Vortriebskontraktionen nachzuahmen, die Phase III ausmachen, sprechen für eine Beteiligung von Motilin an der Regulierung bestimmter Darmfunktionen während des Fastens.

Motilin-Rezeptor-Agonisten können die Magenentleerung nach der Einnahme einer Mahlzeit verstärken; Diese Wirkung wird über das cholinerge System des Magens vermittelt. Erythromycin und Motilide (nicht-peptidische Derivate von Makrolid-Antibiotika, aber ohne antibiotische Aktivität) sind Motilinrezeptor-Agonisten und wirksame gastroprokinetische Wirkstoffe bei Patienten. Erythromycin stimuliert nachweislich die Magenentleerung bei Patienten mit diabetischer, idiopathischer und Post-Vagotomie-Gastroparese, und bei kritisch kranken Patienten, die enterale Ernährung erhalten, erhöhen EM574 und KC 11458 sowie der Peptid-Motilin-Rezeptor-Agonist Atilmotin auch die Magenentleerung beim Menschen.

Zusätzlich zu den Auswirkungen auf die Magenentleerung scheint Motilin auch eine Wirkung auf die Speiseröhrenmuskulatur zu haben. Insbesondere haben mehrere Studien gezeigt, dass Einzeldosen von Motilin-Agonisten (Erythromycin bei gesunden Probanden und bei Patienten mit gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD), Atilmotin, ein Peptid-Motilin-Agonist bei gesunden Probanden) den unteren Ösophagussphinkter (LOS) erhöhen. Druck und haben verschiedene dosisabhängige Auswirkungen auf die peristaltischen Amplituden und Vortriebskontraktionen der Speiseröhre sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit GORD. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass eine Reduzierung der GORD bei Patienten durch die Verwendung eines Motilin-Agonisten klinisch nützlich sein kann. Beispielsweise wurde in einer aktuellen Studie an Patienten nach einer Lungentransplantation gezeigt, dass Azithromycin, ein Motilin-Agonist-Makrolid-Antibiotikum, die Anzahl der Reflux-Ereignisse und die gesamte Säureexposition der Speiseröhre reduzierte sowie das proximale Ausmaß des Reflux-Aufstoßes verringerte.

Die klinischen Studien mit Promotility Agents bei GORD haben jedoch keinen durchgängigen Nutzen gezeigt. Dies kann mit den Eigenschaften der Verbindungen zusammenhängen. Die Dynamik des Zusammenhangs zwischen PK und der Wirkung auf die Speiseröhrenfunktion könnte ein Faktor sein, da die konsistentesten Daten, die ihre Rolle als Prokinetika bei GORD belegen, aus Studien stammen, in denen das Arzneimittel intravenös verabreicht wurde, ein Verabreichungsweg, der für eine breitere Anwendung nicht geeignet wäre GORD-Bevölkerung. Wenn außerdem hohe Dosen von Makroliden erforderlich sind, um eine Wirkung auf GORD zu erzielen, besteht die Gefahr von Überschneidungen mit antibiotischen therapeutischen Dosen, was das Interesse eines solchen Ansatzes einschränken würde. Makrolide verursachen auch Nebenwirkungen wie Übelkeit und Bauchschmerzen, was die Verträglichkeit von Makroliden für viele Patienten erschwert. Ein weiterer zu berücksichtigender Faktor ist, dass die wiederholte Verabreichung von Makroliden eine Desensibilisierung des Motilinrezeptors induziert und deren Wirksamkeit im Laufe der Zeit verringert, ein Phänomen, das als Tachyphylaxie bezeichnet wird. Eine Strategie zur Verringerung der Tachyphylaxie bei der Stimulation von Motilinrezeptoren besteht darin, Wirkstoffe zu identifizieren, die keine komplexe Motilidstruktur wie Erythromycin besitzen. Dies war der Ansatz von GlaxoSmithKline (GSK), mit dem sie GSK962040 identifizierten, einen niedermolekularen Motilinrezeptor-Agonisten, der kein Motilid ist.

GSK962040 wurde unter Verwendung des rekombinanten menschlichen Motilinrezeptors entwickelt, um die Spezifität des Rezeptors zu erhöhen und möglicherweise die negativen Eigenschaften zu verringern, die bei Verbindungen mit komplexen und unspezifischen Motilidstrukturen auftreten. Eine Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien wurden mit GSK962040 durchgeführt, um seine primäre, sekundäre und sicherheitsrelevante Pharmakologie und Toxikologie zu untersuchen. Darüber hinaus wurden die Pharmakokinetik (PK), Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination von GSK962040 in nichtklinischen Spezies durch eine Reihe oraler und intravenöser Studien untersucht.

Die First Time in Human (FTIH)-Studie (MOT107043) von GSK962040 ist abgeschlossen. Es handelte sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit aufsteigender Einzeldosis mit Dosen im Bereich von 1–150 mg zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit, der Pharmakokinetik und der pharmakodynamischen Wirkungen auf die Magenentleerung (GE) bei gesunden männlichen und weiblichen Freiwilligen. Die Dosierung mit GSK962040 wurde gut vertragen. Die Ergebnisse zeigten, dass GSK962040 ein ungefähr dosisproportionales PK-Profil aufweist. Einzeldosen von GSK962040 im Bereich von 1 bis 150 mg führten zu einer mittleren Exposition von weniger als 23 μg.h/ml (AUC). Bei Einzeldosen von 50 mg bis 150 mg war die durch den 13C-Octansäure-Atemtest gemessene GE-Rate bei gesunden Probanden im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Eine Erhöhung der Dosis über 50 mg führte nicht zu einer stärkeren Wirkung auf GE. Die durchschnittliche Zeit, in der der Proband eine halbe [13C]-haltige Mahlzeit aus dem Magen entleerte (GE t½), verringerte sich im Vergleich zu Placebo mit GSK962040-Einzeldosen von 50, 75, 125 und 150 mg um 22–43 % (p ≤ 0,02). Bei 85 % bis 100 % der gesunden Probanden, die Dosen von 50 bis 150 mg erhielten, kam es zu einer Beschleunigung der Magenentleerung. Bei der 14-tägigen Studie mit wiederholter Gabe an gesunden Probanden (MOT109681) handelte es sich um eine randomisierte, placebokontrollierte Studie mit steigender Dosis im Bereich von 10 mg bis 125 mg täglich. GSK962040 wurde über den 14-tägigen Verabreichungszeitraum in den getesteten Dosen gut vertragen und zeigte mit und ohne Nahrung eine vorhersehbare Pharmakokinetik. Die Ergebnisse zeigten, dass GE bei Dosen von 50 mg und mehr während der 14-tägigen Dosierung verstärkt war. GSK962040 befindet sich derzeit in der klinischen Phase II der Entwicklung und wird bei Intensivpatienten, die enteral ernährt werden, sowie bei Patienten mit diabetischer Gastroparese untersucht. Die vorliegende Studie wird die Wirkung von GSK962040 auf die Speiseröhrenfunktion untersuchen, da eine Kombination aus verbesserter GE, Barrierefunktion (d. h. Erhöhung des LOS-Drucks) und ösophagealer Clearance bei Patienten mit GORD oder Regurgitation potenziell von Vorteil wäre.

Nichtklinische und klinische Daten deuten darauf hin, dass ein Motilinagonist wie GSK962040 neben der GE auch die Funktion der Speiseröhre beeinflussen kann. Der Zweck der vorliegenden Studie besteht in erster Linie darin, die physiologische Wirkung klinischer Dosen von GSK962040 auf die Speiseröhrenfunktion bei gesunden Probanden unter Verwendung etablierter Methoden (Ösophagusmanometrie, ambulante pH-/Impedanzüberwachung) zu bewerten. GE wird auch mithilfe der drahtlosen Motilitätskapsel-Überwachung (WMC) gemessen. Da es sich um eine physiologische Beurteilung handelt, wird der Einsatz gesunder Freiwilliger als angemessen erachtet; Darüber hinaus wird die Studienpopulation nur männliche Freiwillige umfassen, um die Variabilität der Messungen und damit die Stichprobengröße zu verringern, da GE je nach Geschlecht variiert. Die Informationen aus dieser Studie werden die Entscheidungsfindung darüber beeinflussen, ob GSK962040 bei Erkrankungen nützlich sein könnte, bei denen die Funktion der unteren Speiseröhre gestört ist, wie z. B. GORD.