GSK962040对食道功能的影响

促胃动素是一种肽，存在于小肠上部上皮细胞的特定内分泌细胞中。 它在禁食期间释放以作用于其自身的受体（胃动素受体，以前称为 GPR38），导致迁移运动复合体 (MMC) 的 III 期启动。 MMCs 开始于肠道的上部区域，通常具有三个不同的阶段（I，接近静止期；II，不规则频率的短时间或非推进性收缩；III，高振幅推进性收缩的最后爆发), 终止于小肠的远端区域。 第三阶段活动可能有助于清除胃和肠道中任何未消化的物质，防止细菌在上肠道过度生长，并可能有助于产生饥饿感。 胃动素释放与 MMC III 期的关联，以及胃动素模拟构成 III 期的强烈推进收缩的能力，已经证明胃动素参与禁食期间肠道某些功能的调节。

胃动素受体激动剂可增加进餐后胃排空；这种作用是通过胃的胆碱能系统介导的。 红霉素和 motilides（大环内酯类抗生素的非肽衍生物，但不具有抗生素活性）是胃动素受体激动剂和对患者有效的促胃动力剂。 红霉素已被证明可刺激糖尿病、特发性和迷走神经切断术后胃轻瘫患者的胃排空，以及接受肠内营养、EM574 和 KC 11458 以及促胃动素受体激动剂 atilmotin 的危重患者，也可增加人类的胃排空。

除了影响胃排空外，促胃动素似乎还对食管肌肉组织产生影响。 特别是，几项研究表明，单剂量的胃动素激动剂（健康志愿者和胃食管反流病 (GORD) 患者使用红霉素，健康志愿者使用肽类胃动素激动剂 atilmotin）会增加下食管括约肌 (LOS)压力并对健康志愿者和 GORD 患者的食管蠕动振幅和推进性收缩产生各种剂量依赖性影响。 此外，有证据表明使用胃动素激动剂减少患者的 GORD 可能在临床上有用。 例如，最近一项针对肺移植后患者的研究表明，阿奇霉素是一种促胃动素激动剂大环内酯类抗生素，可减少反流事件的发生次数和总食管酸暴露量，并减少反流的近端程度。

然而，促进剂在 GORD 中的临床试验并未显示一致的益处。 这可能与复合特性有关。 PK 与对食管功能的影响之间关系的动力学可能是一个因素，因为支持它们在 GORD 中作为促运动剂作用的最一致的数据来自静脉内给药的研究，这种给药途径不适合更广泛的研究戈德人口。 此外，如果需要高剂量的大环内酯类药物才能对 GORD 产生影响，则存在与抗生素治疗剂量重叠的风险，这将限制这种方法的兴趣。 大环内酯类药物还会引起恶心、腹痛等副作用，这使得很多患者难以耐受大环内酯类药物。 另一个需要考虑的因素是，大环内酯类药物的重复给药会导致胃动素受体脱敏，随着时间的推移会降低其疗效，这种现象称为快速耐受。 减少对促胃动素受体刺激的快速耐受的策略是鉴定不具有像红霉素那样复杂的促胃动素结构的药物。 这是葛兰素史克 (GSK) 采用的方法，他们通过该方法鉴定了 GSK962040，这是一种小分子促胃动素受体激动剂，它不是促胃动素。

GSK962040 是使用重组人胃动素受体设计的，以增强受体的特异性，并可能减少具有复杂和非特异性胃动素结构的化合物所遇到的负面特征。 使用 GSK962040 进行了一系列体外和体内研究，以研究其主要、次要和安全药理学和毒理学。 此外，已通过一系列口服和静脉内研究在非临床物种中研究 GSK962040 的药代动力学 (PK)、吸收、分布、代谢和消除。

GSK962040 的首次人体 (FTIH) 研究 (MOT107043) 已完成。 这是一项递增的单剂量、随机、安慰剂对照试验，剂量范围为 1-150 毫克，以评估健康男性和女性志愿者的安全性和耐受性、药代动力学和对胃排空 (GE) 的药效学影响。 GSK962040 的给药耐受性良好。 结果证明 GSK962040 具有近似剂量正比的 PK 曲线。 1 至 150 mg 范围内的单剂量 GSK962040 导致平均暴露量低于 23 μg.h/mL (AUC)。 与安慰剂相比，在 50 mg 至 150 mg 的单剂量下，通过 13C-辛酸呼气试验测量的 GE 率在健康志愿者中显着增加。 将剂量增加到 50 mg 以上不会对 GE 产生更大的影响。 与 GSK962040 50、75、125 和 150 mg 单次剂量的安慰剂相比，从胃中排空半顿含 [13C] 的膳食 (GE t½) 的平均受试者时间减少了 22-43% (p ≤ 0.02)。 接受 50 至 150 mg 剂量的健康受试者中有 85% 至 100% 发生胃排空率增加。 在健康志愿者中进行的为期 14 天的重复剂量研究 (MOT109681) 是一项递增剂量、随机、安慰剂对照试验，范围为每天 10 毫克至 125 毫克。 GSK962040 在 14 天给药期间对测试剂量具有良好的耐受性，并表现出可预测的 PK，有和没有食物。 结果表明，在整个 14 天的给药期间，GE 在 50 毫克及以上的剂量下得到增强。 GSK962040 目前正处于 II 期临床开发阶段，正在接受肠内喂养的重症监护患者和糖尿病胃轻瘫患者中进行研究。 本研究将研究 GSK962040 对食管功能的影响，因为增强的 GE、屏障功能（即 LOS 压力增加）和食管清除的组合可能对 GORD 或反流患者有益。

非临床和临床数据表明胃动素激动剂如 GSK962040 也可能影响食管功能和 GE。 本研究的目的主要是使用既定方法（食管测压法、动态 pH/阻抗监测）评估临床剂量的 GSK962040 对健康志愿者食管功能的生理影响。 GE 也将使用无线运动胶囊 (WMC) 监测进行测量。 鉴于这是一项生理评估，使用健康志愿者被认为是合适的；此外，研究人群将仅包括男性志愿者，以减少测量结果的可变性，从而减少样本量，因为 GE 随性别而变化。 来自本研究的信息将为关于 GSK962040 是否可用于下食管功能紊乱的情况（例如 GORD）的决策提供信息。