Effekt av GSK962040 på øsofagusfunksjon

Motilin er et peptid som finnes i spesifikke endokrine celler i epitelet i den øvre tynntarmen. Det frigjøres under faste for å virke på sin egen reseptor (motilinreseptor, tidligere kjent som GPR38), noe som resulterer i initiering av fase III av det migrerende motorkomplekset (MMC). MMC-er begynner i de øvre delene av tarmen og er vanligvis preget av tre distinkte faser (I, en periode med nesten hvile; II, korte eller ikke-fremdrivende sammentrekninger med uregelmessig frekvens; III, et siste utbrudd av fremdriftssammentrekninger med høy amplitude ), som avsluttes i de distale områdene av tynntarmen. Fase III-aktivitet kan bidra til å rense magen og tarmen fra ufordøyd materiale, forhindre bakteriell overvekst i øvre tarm og kanskje bidra til å utvikle sultfølelsen. Assosiasjonen av motilinfrigjøring med fase III av MMC, sammen med motilinets evne til å etterligne de sterke fremdriftssammentrekningene som utgjør fase III, har argumentert for en involvering av motilin i reguleringen av visse funksjoner i tarmen under faste.

Motilinreseptoragonister kan øke magetømmingen etter inntak av et måltid; denne handlingen formidles via det kolinerge systemet i magesekken. Erytromycin og motilider (ikke-peptidderivater av makrolidantibiotika, men uten antibiotisk aktivitet) er motilinreseptoragonister og effektive gastroprokinetiske midler hos pasienter. Erytromycin har vist seg å stimulere gastrisk tømming hos pasienter med diabetisk, idiopatisk og post-vagotomi gastroparese, og hos kritisk syke pasienter som får enteral ernæring, EM574 og KC 11458, og peptid motilinreseptoragonisten atilmotin, øker også gastrisk tømming hos mennesker.

I tillegg til effekter på gastrisk tømming, ser motilin også ut til å gi en effekt på øsofagusmuskulaturen. Spesielt har flere studier vist at enkeltdoser av motilinagonister (erytromycin hos friske frivillige og hos pasienter med gastroøsofageal reflukssykdom (GORD), atilmotin, en peptidmotilinagonist, hos friske frivillige), øker nedre øsofagussfinkter (LOS) trykk og har ulike doseavhengige effekter på øsofagus peristaltiske amplituder og fremdrivende sammentrekninger hos både friske frivillige og pasienter med GORD. I tillegg er det bevis for at reduksjon av GORD hos pasienter ved å bruke en motilinagonist kan være nyttig klinisk. For eksempel, i en nylig studie på pasienter etter lungetransplantasjon, ble det vist at azitromycin, et motilinagonist-makrolidantibiotikum, reduserte antall reflukshendelser og total esophageal syreeksponering, samt reduserte den proksimale grad som refluks ble regurgitert.

De kliniske forsøkene med promotilitetsmidler i GORD har imidlertid ikke vist konsekvent fordel. Dette kan ha sammenheng med sammensatte egenskaper. Dynamikken i forholdet mellom PK og effekten på esophageal funksjon kan være en faktor da de mest konsistente dataene som støtter deres rolle som prokinetikk i GORD kommer fra studier som administrerte stoffet intravenøst, en administreringsvei som ikke ville være egnet for en bredere GORD befolkning. I tillegg, hvis det kreves høye doser av makrolider for å ha en effekt på GORD, er det en risiko for overlapping med antibiotika terapeutiske doser, noe som vil begrense interessen for en slik tilnærming. Makrolider induserer også bivirkninger som kvalme og mage, noe som gjør makrolider vanskelige å tolerere for mange pasienter. En annen faktor å vurdere er at gjentatt administrering av makrolider induserer desensibilisering av motilinreseptoren, noe som reduserer deres effektivitet over tid, et fenomen som kalles takyfylakse. En strategi for å redusere takyfylaksen til stimulering av motilinreseptorer er å identifisere midler som ikke har en kompleks motilidstruktur som erytromycin. Dette var tilnærmingen tatt av GlaxoSmithKline (GSK) som de identifiserte GSK962040, en liten molekyl motilinreseptoragonist, som ikke er et motilid.

GSK962040 ble designet ved å bruke den rekombinante humane motilinreseptoren for å øke spesifisiteten for reseptoren og potensielt redusere de negative egenskapene som oppstår med forbindelser med komplekse og ikke-spesifikke motilidstrukturer. En rekke in vitro- og in vivo-studier har blitt utført med GSK962040 for å undersøke dens primære, sekundære og sikkerhetsfarmakologi og toksikologi. I tillegg har farmakokinetikken (PK), absorpsjon, distribusjon, metabolisme og eliminering av GSK962040 blitt undersøkt i ikke-kliniske arter gjennom en serie orale og intravenøse studier.

First Time in Human (FTIH)-studien (MOT107043) av GSK962040 er fullført. Det var en stigende enkeltdose, randomisert, placebokontrollert studie, med doser i området 1-150 mg for å vurdere sikkerhet og tolerabilitet, PK og farmakodynamiske effekter på gastrisk tømming (GE) hos friske mannlige og kvinnelige frivillige. Dosering med GSK962040 ble godt tolerert. Resultatene viste at GSK962040 har en omtrentlig doseproporsjonal PK-profil. Enkeltdoser av GSK962040 i området 1 til 150 mg resulterte i gjennomsnittlig eksponering mindre enn 23 μg.t/mL (AUC). Ved enkeltdoser på 50 mg til 150 mg var frekvensen av GE målt ved 13C-oktansyre-pustetesten betydelig økt hos friske frivillige sammenlignet med placebo. Å øke dosen over 50 mg ga ikke større effekt på GE. Gjennomsnittlig tid for et halvt [13C]-holdig måltid å tømme fra magen (GE t½) gikk ned med 22-43 % fra placebo med GSK962040 50, 75, 125 og 150 mg enkeltdoser (p ≤ 0,02). Økning i frekvensen av gastrisk tømming forekom hos 85 % til 100 % av de friske forsøkspersonene som fikk 50 til 150 mg doser. Den 14-dagers gjentatte dosestudien hos friske frivillige (MOT109681) var en stigende dose, randomisert, placebokontrollert studie i området 10 mg til 125 mg daglig. GSK962040 ble godt tolerert over den 14-dagers administreringsperioden for dosene som ble testet og viste forutsigbar PK, med og uten mat. Resultatene indikerte at GE ble forsterket ved doser på 50 mg og over, gjennom den 14-dagers doseringen. GSK962040 er for tiden i fase II klinisk utvikling, undersøkt hos intensivpasienter som får enteral fôring, og hos pasienter med diabetisk gastroparese. Denne studien vil undersøke effekten av GSK962040 på esophageal funksjon fordi en kombinasjon av forbedret GE, barrierefunksjon (dvs. økning i LOS-trykk) og oesophageal clearance vil potensielt være fordelaktig hos pasienter med GORD eller regurgitasjon.

Ikke-kliniske og kliniske data indikerer at en motilinagonist som GSK962040 også kan påvirke esophageal funksjon så vel som GE. Hensikten med denne studien er primært å evaluere den fysiologiske effekten av kliniske doser av GSK962040 på spiserørsfunksjonen hos friske frivillige, ved bruk av etablerte metoder (øsofagusmanometri, ambulatorisk pH/impedansovervåking). GE vil også bli målt ved hjelp av trådløs motilitetskapsel (WMC) overvåking. Gitt at dette er en fysiologisk vurdering, anses bruk av friske frivillige som hensiktsmessig; i tillegg vil studiepopulasjonen kun bestå av mannlige frivillige for å redusere variasjonen i målingene og derfor utvalgsstørrelsen, da GE varierer med kjønn. Informasjonen fra denne studien vil informere beslutningstaking om hvorvidt GSK962040 kan ha nytte i forhold der nedre øsofagusfunksjon er forstyrret, slik som GORD.