Efecto de GSK962040 sobre la función esofágica

La motilina es un péptido que se encuentra en células endocrinas específicas en el epitelio del intestino delgado superior. Se libera durante el ayuno para actuar en su propio receptor (receptor de motilina, anteriormente conocido como GPR38), lo que da como resultado el inicio de la Fase III del complejo motor migratorio (MMC). Las MMC comienzan en las regiones superiores del intestino y generalmente se caracterizan por tres fases distintas (I, un período de casi inactividad; II, contracciones cortas o no propulsoras de frecuencia irregular; III, un estallido final de contracciones propulsoras de gran amplitud ), que termina dentro de las regiones distales del intestino delgado. La actividad de la Fase III puede ayudar a limpiar el estómago y el intestino de cualquier material no digerido, prevenir el crecimiento excesivo de bacterias en la parte superior del intestino y quizás ayudar a desarrollar la sensación de hambre. La asociación de la liberación de motilina con la Fase III de la MMC, junto con la capacidad de la motilina para imitar las fuertes contracciones propulsoras que componen la Fase III, ha defendido la participación de la motilina en la regulación de ciertas funciones del intestino durante el ayuno.

Los agonistas del receptor de motilina pueden aumentar el vaciado gástrico después de la ingestión de una comida; esta acción está mediada por el sistema colinérgico del estómago. La eritromicina y las motilidas (derivados no peptídicos de los antibióticos macrólidos pero desprovistos de actividad antibiótica) son agonistas de los receptores de motilina y agentes gastroprocinéticos eficaces en los pacientes. Se ha demostrado que la eritromicina estimula el vaciamiento gástrico en pacientes con gastroparesia diabética, idiopática y posvagotomía, y en pacientes en estado crítico que reciben nutrición enteral, EM574 y KC 11458, y el agonista del receptor de motilina peptídico atilmotina, también aumentan el vaciamiento gástrico en humanos.

Además de los efectos sobre el vaciamiento gástrico, la motilina también parece producir un efecto sobre la musculatura esofágica. En particular, varios estudios han demostrado que dosis únicas de agonistas de motilina (eritromicina en voluntarios sanos y en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), atilmotina, un agonista peptídico de motilina, en voluntarios sanos), aumentan el esfínter esofágico inferior (EEI) y tienen varios efectos dependientes de la dosis sobre las amplitudes peristálticas esofágicas y las contracciones propulsoras tanto en voluntarios sanos como en pacientes con ERGE. Además, existe evidencia de que la reducción de la ERGE en pacientes mediante el uso de un agonista de motilina puede ser clínicamente útil. Por ejemplo, en un estudio reciente en pacientes después de un trasplante de pulmón, se demostró que la azitromicina, un antibiótico macrólido agonista de la motilina, redujo el número de eventos de reflujo y la exposición esofágica total al ácido, así como también redujo la extensión proximal en la que se regurgitó el reflujo.

Sin embargo, los ensayos clínicos de agentes promotores de la ERGE no han mostrado un beneficio constante. Esto puede estar relacionado con las características del compuesto. La dinámica de la relación entre PK y el efecto sobre la función esofágica puede ser un factor, ya que los datos más consistentes que respaldan su papel como procinéticos en la ERGE provienen de estudios que administraron el fármaco por vía intravenosa, una vía de administración que no sería adecuada para un estudio más amplio. población de ERGE. Además, si se requieren altas dosis de macrólidos para tener un efecto sobre la ERGE, existe el riesgo de superposición con las dosis terapéuticas de antibióticos, lo que limitaría el interés de dicho enfoque. Los macrólidos también inducen efectos secundarios como náuseas y dolor abdominal, lo que hace que los macrólidos sean difíciles de tolerar para muchos pacientes. Otro factor a considerar es que la administración repetida de macrólidos induce la desensibilización del receptor de motilina reduciendo su eficacia con el tiempo, fenómeno denominado taquifilaxia. Una estrategia para disminuir la taquifilaxia a la estimulación de los receptores de motilina es identificar agentes que no posean una estructura de motilida compleja como la eritromicina. Este fue el enfoque adoptado por GlaxoSmithKline (GSK) mediante el cual identificaron GSK962040, un agonista del receptor de motilina de molécula pequeña, que no es una motilida.

GSK962040 se diseñó utilizando el receptor de motilina humano recombinante para mejorar la especificidad del receptor y disminuir potencialmente las características negativas encontradas con compuestos con estructuras de motilida complejas y no específicas. Se han realizado una variedad de estudios in vitro e in vivo utilizando GSK962040 para investigar su farmacología y toxicología primaria, secundaria y de seguridad. Además, la farmacocinética (PK), la absorción, la distribución, el metabolismo y la eliminación de GSK962040 se han investigado en especies no clínicas a través de una serie de estudios orales e intravenosos.

Se completó el estudio First Time in Human (FTIH) (MOT107043) de GSK962040. Fue un ensayo de dosis única ascendente, aleatorizado, controlado con placebo, con dosis en el rango de 1-150 mg para evaluar la seguridad y tolerabilidad, PK y efectos farmacodinámicos sobre el vaciado gástrico (GE) en voluntarios sanos de sexo masculino y femenino. La dosificación con GSK962040 fue bien tolerada. Los resultados demostraron que GSK962040 tiene un perfil PK aproximadamente proporcional a la dosis. Dosis únicas de GSK962040 en el rango de 1 a 150 mg resultaron en exposiciones promedio de menos de 23 μg.h/mL (AUC). En dosis únicas de 50 mg a 150 mg, la tasa de GE medida por la prueba de aliento con ácido octanoico-13C aumentó significativamente en voluntarios sanos en comparación con el placebo. El aumento de la dosis por encima de 50 mg no resultó en un mayor efecto sobre GE. El tiempo medio dentro del sujeto para que se vacíe del estómago la mitad de una comida que contiene [13C] (GE t½) disminuyó en un 22-43 % con respecto al placebo con dosis únicas de 50, 75, 125 y 150 mg de GSK962040 (p ≤ 0,02). Se produjeron aumentos en la tasa de vaciado gástrico en el 85% al ​​100% de los sujetos sanos que recibieron dosis de 50 a 150 mg. El estudio de dosis repetidas de 14 días en voluntarios sanos (MOT109681) fue un ensayo de dosis ascendente, aleatorizado, controlado con placebo en el rango de 10 mg a 125 mg diarios. GSK962040 fue bien tolerado durante el período de administración de 14 días para las dosis probadas y exhibió una farmacocinética predecible, con y sin alimentos. Los resultados indicaron que GE mejoró en dosis de 50 mg y superiores, a lo largo de la dosificación de 14 días. GSK962040 se encuentra actualmente en fase II de desarrollo clínico, siendo investigado en pacientes de cuidados intensivos que reciben alimentación enteral y en pacientes con gastroparesia diabética. El presente estudio investigará el efecto de GSK962040 sobre la función esofágica porque una combinación de GE mejorado, función de barrera (es decir, aumento de la presión LOS) y eliminación esofágica sería potencialmente beneficiosa en pacientes con ERGE o regurgitación.

Los datos clínicos y no clínicos indican que un agonista de la motilina como GSK962040 también puede influir en la función esofágica, así como en la GE. El objetivo del presente estudio es principalmente evaluar el efecto fisiológico de las dosis clínicas de GSK962040 sobre la función esofágica en voluntarios sanos, utilizando métodos establecidos (manometría esofágica, monitorización ambulatoria de pH/impedancia). GE también se medirá mediante el monitoreo de cápsula de motilidad inalámbrica (WMC). Dado que se trata de una evaluación fisiológica, se considera adecuado el uso de voluntarios sanos; además, la población de estudio estará formada únicamente por voluntarios varones con el fin de reducir la variabilidad en las medidas y por tanto en el tamaño de la muestra, ya que la GE varía según el sexo. La información de este estudio informará la toma de decisiones sobre si GSK962040 podría tener utilidad en condiciones en las que la función esofágica inferior está alterada, como la ERGE.