Effect van GSK962040 op de slokdarmfunctie

Motilin is een peptide dat wordt aangetroffen in specifieke endocriene cellen in het epitheel van de bovenste dunne darm. Het wordt tijdens het vasten vrijgegeven om in te werken op zijn eigen receptor (motiline-receptor, voorheen bekend als GPR38), wat resulteert in de start van fase III van het migrerende motorcomplex (MMC). MMC's beginnen in de bovenste delen van de darm en worden meestal gekenmerkt door drie verschillende fasen (I, een periode van bijna-rust; II, korte of niet-voortstuwende samentrekkingen met een onregelmatige frequentie; III, een laatste uitbarsting van voortstuwende samentrekkingen met hoge amplitude ), eindigend in de distale delen van de dunne darm. Fase III-activiteit kan helpen de maag en darmen te ontdoen van al het onverteerde materiaal, bacteriële overgroei in de bovenste darm te voorkomen en misschien het hongergevoel te helpen ontwikkelen. De associatie van motiline-afgifte met fase III van de MMC, samen met het vermogen van motiline om de sterke voortstuwende samentrekkingen na te bootsen die fase III omvatten, heeft gepleit voor een betrokkenheid van motiline bij de regulatie van bepaalde functies van de darm tijdens vasten.

Motiline-receptoragonisten kunnen de maaglediging verhogen na inname van een maaltijd; deze actie wordt gemedieerd via het cholinerge systeem van de maag. Erytromycine en motiliden (niet-peptidederivaten van macrolide-antibiotica maar zonder antibiotische werking) zijn motilinereceptoragonisten en effectieve gastroprokinetische middelen bij patiënten. Van erytromycine is aangetoond dat het de maaglediging stimuleert bij patiënten met diabetische, idiopathische en post-vagotomie gastroparese, en bij ernstig zieke patiënten die enterale voeding krijgen, EM574 en KC 11458, en de peptide-motilinereceptoragonist atilmotin, verhogen ze ook de maaglediging bij mensen.

Naast effecten op de maaglediging lijkt motiline ook een effect te hebben op de slokdarmmusculatuur. In het bijzonder hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat eenmalige doses motiline-agonisten (erythromycine bij gezonde vrijwilligers en bij patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte (GORZ), atilmotin, een peptide-motiline-agonist, bij gezonde vrijwilligers), de onderste slokdarmsfincter (LOS) verhogen. druk en hebben verschillende dosisafhankelijke effecten op de slokdarmperistaltische amplitudes en voortstuwende contracties bij zowel gezonde vrijwilligers als patiënten met GORZ. Bovendien zijn er aanwijzingen dat vermindering van GORZ bij patiënten door gebruik van een motiline-agonist klinisch nuttig kan zijn. In een recent onderzoek bij patiënten na een longtransplantatie werd bijvoorbeeld aangetoond dat azitromycine, een macrolide-antibioticum met een motiline-agonist, het aantal refluxgebeurtenissen en de totale blootstelling aan slokdarmzuur verminderde, evenals de proximale mate waarin reflux werd uitgebraakt.

De klinische onderzoeken met promotiliteitsmiddelen bij GORZ hebben echter geen consistent voordeel aangetoond. Dit kan verband houden met samengestelde kenmerken. De dynamiek van de relatie tussen PK en het effect op de slokdarmfunctie kan een factor zijn, aangezien de meest consistente gegevens die hun rol als prokinetiek bij GORZ ondersteunen, afkomstig zijn van onderzoeken waarbij het geneesmiddel intraveneus werd toegediend, een toedieningsweg die niet geschikt zou zijn voor een bredere GORD bevolking. Bovendien, als hoge doses macroliden nodig zijn om een ​​effect op GORZ te hebben, bestaat het risico van overlapping met therapeutische doses van antibiotica, wat het belang van een dergelijke benadering zou beperken. Macroliden veroorzaken ook bijwerkingen zoals misselijkheid en buikpijn, waardoor macroliden voor veel patiënten moeilijk te verdragen zijn. Een andere factor waarmee rekening moet worden gehouden, is dat herhaalde toediening van macroliden desensibilisatie van de motilinereceptor induceert, waardoor hun werkzaamheid na verloop van tijd afneemt, een fenomeen dat tachyfylaxie wordt genoemd. Een strategie om de tachyfylaxie tot stimulatie van motilinereceptoren te verminderen, is middelen te identificeren die geen complexe motilidestructuur hebben, zoals erytromycine. Dit was de aanpak van GlaxoSmithKline (GSK) waarmee ze GSK962040 identificeerden, een motilinereceptoragonist met een klein molecuul, die geen motilide is.

GSK962040 is ontworpen met behulp van de recombinante menselijke motilinereceptor om de specificiteit voor de receptor te verbeteren en mogelijk de negatieve eigenschappen te verminderen die men tegenkomt bij verbindingen met complexe en niet-specifieke motilidestructuren. Er is een reeks in-vitro- en in-vivo-onderzoeken uitgevoerd met GSK962040 om de primaire, secundaire en veiligheidsfarmacologie en -toxicologie te onderzoeken. Daarnaast zijn de farmacokinetiek (PK), absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie van GSK962040 onderzocht bij niet-klinische diersoorten door middel van een reeks orale en intraveneuze onderzoeken.

De First Time in Human (FTIH) studie (MOT107043) van GSK962040 is afgerond. Het was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met een enkelvoudige dosis met stijgende doses, met doses in het bereik van 1-150 mg om de veiligheid en verdraagbaarheid, PK en farmacodynamische effecten op maaglediging (GE) bij gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers te beoordelen. Dosering met GSK962040 werd goed verdragen. De resultaten toonden aan dat GSK962040 bij benadering een dosisproportioneel PK-profiel heeft. Enkelvoudige doses van GSK962040 in het bereik van 1 tot 150 mg resulteerden in een gemiddelde blootstelling van minder dan 23 μg.u/ml (AUC). Bij enkelvoudige doses van 50 mg tot 150 mg was de snelheid van GE gemeten door de 13C-octaanzuur-ademtest significant verhoogd bij gezonde vrijwilligers in vergelijking met placebo. Het verhogen van de dosis boven 50 mg resulteerde niet in een groter effect op GE. De gemiddelde binnen proeftijd voor een halve [13C]-bevattende maaltijd om uit de maag te komen (GE t½) daalde met 22-43% ten opzichte van placebo met GSK962040 50, 75, 125 en 150 mg enkelvoudige doses (p ≤ 0,02). Toename van de snelheid van maaglediging trad op bij 85% tot 100% van de gezonde proefpersonen die de doses van 50 tot 150 mg kregen. De 14-daagse studie met herhaalde doses bij gezonde vrijwilligers (MOT109681) was een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met oplopende dosis over een bereik van 10 mg tot 125 mg per dag. GSK962040 werd goed verdragen gedurende de 14-daagse toedieningsperiode voor de geteste doses en vertoonde voorspelbare PK, met en zonder voedsel. De resultaten gaven aan dat GE werd versterkt bij doses van 50 mg en hoger gedurende de 14-daagse dosering. GSK962040 bevindt zich momenteel in klinische fase II-ontwikkeling en wordt onderzocht bij patiënten op de intensive care die enterale voeding krijgen, en bij patiënten met diabetische gastroparese. De huidige studie zal het effect van GSK962040 op de slokdarmfunctie onderzoeken, omdat een combinatie van verbeterde GE, barrièrefunctie (d.w.z. toename van de LOS-druk) en slokdarmklaring mogelijk gunstig zou zijn bij patiënten met GORZ of regurgitatie.

Niet-klinische en klinische gegevens wijzen erop dat een motiline-agonist zoals GSK962040 ook de slokdarmfunctie en GE kan beïnvloeden. Het doel van de huidige studie is in de eerste plaats om het fysiologische effect van klinische doses GSK962040 op de slokdarmfunctie bij gezonde vrijwilligers te evalueren, met behulp van gevestigde methoden (oesofageale manometrie, ambulante pH/impedantiebewaking). GE zal ook worden gemeten, met behulp van draadloze motiliteitscapsule (WMC) monitoring. Aangezien dit een fysiologische beoordeling is, wordt de inzet van gezonde vrijwilligers passend geacht; bovendien zal de onderzoekspopulatie alleen uit mannelijke vrijwilligers bestaan ​​om de variabiliteit in de metingen en dus de steekproefomvang te verminderen, aangezien GE varieert met het geslacht. De informatie uit deze studie zal de besluitvorming informeren over de vraag of GSK962040 nuttig zou kunnen zijn bij aandoeningen waarbij de onderste slokdarmfunctie gestoord is, zoals GORZ.