A GSK962040 hatása a nyelőcső működésére

A motilin egy peptid, amely a vékonybél felső részének hámjában található specifikus endokrin sejtekben található. Éhgyomorra szabadul fel, hogy saját receptorán (motilin receptor, korábban GPR38 néven ismert) fejtse ki hatását, ami a migráló motoros komplexum (MMC) III. fázisának beindulását eredményezi. Az MMC-k a bél felső részeiben kezdődnek, és általában három különálló fázis jellemzi őket (I, közel nyugalmi időszak; II, rövid vagy nem-propulzív összehúzódások szabálytalan gyakorisággal; III, nagy amplitúdójú propulzív összehúzódások végső kitörése ), amely a vékonybél távolabbi régióiban végződik. A III. fázisú aktivitás segíthet megtisztítani a gyomrot és a beleket az emésztetlen anyagoktól, megakadályozhatja a baktériumok túlszaporodását a bél felső részében, és talán elősegítheti az éhségérzet kialakulását. A motilin felszabadulásának az MMC III. fázisával való kapcsolata, valamint a motilin azon képessége, hogy utánozza a III. fázist magában foglaló erős propulzív összehúzódásokat, a motilin részvétele mellett szól a bél bizonyos funkcióinak szabályozásában az éhezés során.

A motilin receptor agonisták növelhetik a gyomor kiürülését étkezés után; ezt a hatást a gyomor kolinerg rendszere közvetíti. Az eritromicin és a motilidok (a makrolid antibiotikumok nem peptid származékai, de nem rendelkeznek antibiotikum aktivitással) motilin receptor agonisták és hatékony gasztroprokinetikus szerek a betegeknél. Kimutatták, hogy az eritromicin serkenti a gyomorürülést diabéteszes, idiopátiás és posztvagotómiás gastroparesisben szenvedő betegeknél, és az enterális táplálásban részesülő kritikus állapotú betegeknél, az EM574 és KC 11458, valamint a motilin-receptor peptid agonista atilmotin szintén fokozza a gyomorürülést emberekben.

A gyomorürülésre kifejtett hatáson kívül a motilin a nyelőcső izomzatára is hatással van. Több tanulmány kimutatta, hogy a motilin agonisták (egészséges önkénteseknél eritromicin és gastro-oesophagealis reflux betegségben (GOD) szenvedő betegeknél, atilmotin, egy peptid motilin agonista, egészséges önkénteseknél) egyszeri adagja növeli az alsó nyelőcső záróizom (LOS) szintjét. Különböző dózisfüggő hatást fejtenek ki a nyelőcső perisztaltikus amplitúdóira és a propulzív összehúzódásokra mind egészséges önkénteseknél, mind GORD-ban szenvedő betegeknél. Ezen túlmenően bizonyíték van arra, hogy a betegeknél a GORD csökkentése motilin agonista alkalmazásával klinikailag hasznos lehet. Például egy nemrégiben, tüdőtranszplantációt követő betegeken végzett vizsgálatban kimutatták, hogy az azitromicin, a motilin agonista makrolid antibiotikum csökkentette a reflux események számát és a nyelőcső teljes savexpozícióját, valamint csökkenti a reflux regurgitációjának proximális mértékét.

A GORD-ban a stimuláló szerekkel végzett klinikai vizsgálatok azonban nem mutattak következetes előnyöket. Ez összefügghet a vegyület jellemzőivel. A PK és a nyelőcső működésére gyakorolt ​​hatás közötti kapcsolat dinamikája lehet tényező, mivel a GORD-ban betöltött prokinetikai szerepüket alátámasztó legkonzisztensebb adatok olyan vizsgálatokból származnak, amelyekben a gyógyszert intravénásan adták be, amely beadási mód nem lenne alkalmas szélesebb körben. GORD lakossága. Ezen túlmenően, ha nagy dózisú makrolidokra van szükség ahhoz, hogy hatást fejtsenek ki a GORD-ra, fennáll az átfedés veszélye az antibiotikum terápiás dózisaival, ami korlátozná az ilyen megközelítés érdekét. A makrolidok mellékhatásokat is okoznak, például hányingert és hasi fájdalmat, ami sok beteg számára nehezen tolerálhatóvá teszi a makrolidokat. Egy másik figyelembe veendő tényező az, hogy a makrolidok ismételt beadása a motilin receptor deszenzitizálódását idézi elő, ami idővel csökkenti azok hatékonyságát, ezt a jelenséget tachyphylaxisnak nevezik. A motilin-receptorok stimulálásával járó tachyphylaxia csökkentésének egyik stratégiája olyan szerek azonosítása, amelyek nem rendelkeznek olyan összetett motilid szerkezettel, mint az eritromicin. Ez volt a GlaxoSmithKline (GSK) által alkalmazott megközelítés, amellyel azonosították a GSK962040-et, egy kis molekulájú motilin receptor agonistát, amely nem motilid.

A GSK962040-t a rekombináns humán motilin receptor felhasználásával tervezték meg, hogy fokozzák a receptor specifitását, és potenciálisan csökkentsék a komplex és nem specifikus motilid szerkezetű vegyületek negatív jellemzőit. Számos in vitro és in vivo vizsgálatot végeztek a GSK962040 használatával annak elsődleges, másodlagos és biztonságos farmakológiájának és toxikológiájának vizsgálatára. Ezenkívül a GSK962040 farmakokinetikáját (PK), felszívódását, eloszlását, metabolizmusát és eliminációját nem klinikai fajokon vizsgálták egy sor orális és intravénás vizsgálattal.

A GSK962040 első emberben (FTIH) vizsgálata (MOT107043) befejeződött. Ez egy növekvő, egyszeri dózisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, 1-150 mg-os dózisokkal a biztonságosság és tolerálhatóság, a farmakodinámiás és a gyomorürülésre (GE) gyakorolt ​​farmakodinámiás hatások felmérésére egészséges férfi és női önkénteseken. A GSK962040 adagolását jól tolerálták. Az eredmények azt mutatták, hogy a GSK962040 körülbelül dózisarányos PK profillal rendelkezik. A GSK962040 egyszeri adagja 1-150 mg tartományban 23 μg.h/ml (AUC) alatti átlagos expozíciót eredményezett. Egyszeri 50-150 mg-os dózisok esetén a 13C-oktánsav kilégzési teszttel mért GE aránya szignifikánsan megnőtt egészséges önkéntesekben a placebóval összehasonlítva. Az adag 50 mg fölé emelése nem eredményezett nagyobb hatást a GE-re. A fél [13C]-tartalmú étkezés gyomorból való kiürülésének átlagos időtartama (GE t½) 22-43%-kal csökkent a placebóhoz képest, a GSK962040 50, 75, 125 és 150 mg egyszeri adagjai mellett (p ≤ 0,02). Az 50-150 mg-os adagot kapó egészséges alanyok 85-100%-ánál megnövekedett a gyomorürülés sebessége. Az egészséges önkénteseken végzett 14 napos ismételt dózisú vizsgálat (MOT109681) növekvő dózisú, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat volt, napi 10–125 mg tartományban. A GSK962040 jól tolerálható volt a 14 napos beadási periódus alatt a vizsgált dózisok mellett, és kiszámítható PK-t mutatott, étellel és anélkül. Az eredmények azt mutatták, hogy a GE fokozódott 50 mg-os és nagyobb dózisok mellett, a 14 napos adagolás során. A GSK962040 jelenleg a II. fázisú klinikai fejlesztés alatt áll, enterális táplálásban részesülő intenzív terápiás betegeken és diabéteszes gastroparesisben szenvedő betegeken vizsgálják. Jelen tanulmány a GSK962040 hatását vizsgálja a nyelőcső működésére, mivel a fokozott GE, a barrier funkció (azaz a LOS nyomás növekedése) és a nyelőcső clearance kombinációja potenciálisan előnyös lehet a GORD-ban vagy regurgitációban szenvedő betegeknél.

A nem klinikai és klinikai adatok azt mutatják, hogy egy motilin agonista, mint például a GSK962040, szintén befolyásolhatja a nyelőcső működését, valamint a GE-t. Jelen tanulmány célja elsősorban a GSK962040 klinikai dózisainak a nyelőcső funkcióra gyakorolt ​​fiziológiai hatásának értékelése egészséges önkénteseknél, bevált módszerekkel (nyelőcső manometria, ambuláns pH/impedancia monitorozás). A GE mérésére is sor kerül, vezeték nélküli mobilitási kapszula (WMC) megfigyeléssel. Tekintettel arra, hogy ez fiziológiai értékelés, egészséges önkéntesek alkalmazása megfelelőnek tekinthető; ezen túlmenően a vizsgálati populáció csak férfi önkéntesekből áll majd, hogy csökkentsék a mérések variabilitását és ezáltal a minta méretét, mivel a GE a nemtől függően változik. Az ebből a tanulmányból származó információk megalapozzák a döntéshozatalt arra vonatkozóan, hogy a GSK962040 hasznos lehet-e olyan körülmények között, amelyekben az alsó nyelőcső funkciója károsodott, mint például a GORD.