Effetto di GSK962040 sulla funzione esofagea

La motilina è un peptide trovato in specifiche cellule endocrine negli epiteli dell'intestino tenue superiore. Viene rilasciato durante il digiuno per agire sul proprio recettore (recettore della motilina, precedentemente noto come GPR38) determinando l'inizio della Fase III del complesso motorio migratorio (MMC). Le MMC iniziano nelle regioni superiori dell'intestino e sono generalmente caratterizzate da tre fasi distinte (I, un periodo di quasi quiescenza; II, contrazioni brevi o non propulsive a frequenza irregolare; III, un'esplosione finale di contrazioni propulsive ad alta ampiezza ), che termina all'interno delle regioni distali dell'intestino tenue. L'attività di fase III può aiutare a ripulire lo stomaco e l'intestino da qualsiasi materiale non digerito, prevenire la proliferazione batterica nell'intestino superiore e forse aiutare a sviluppare la sensazione di fame. L'associazione del rilascio di motilina con la fase III della MMC, insieme alla capacità della motilina di imitare le forti contrazioni propulsive che compongono la fase III, ha sostenuto un coinvolgimento della motilina nella regolazione di alcune funzioni dell'intestino durante il digiuno.

Gli agonisti del recettore della motilina possono aumentare lo svuotamento gastrico dopo l'ingestione di un pasto; questa azione è mediata dal sistema colinergico dello stomaco. Eritromicina e motilidi (derivati ​​non peptidici di antibiotici macrolidi ma privi di attività antibiotica) sono agonisti del recettore della motilina e agenti gastroprocinetici efficaci nei pazienti. È stato dimostrato che l'eritromicina stimola lo svuotamento gastrico nei pazienti con gastroparesi diabetica, idiopatica e post-vagotomica e nei pazienti critici che ricevono nutrizione enterale, EM574 e KC 11458 e l'agonista del recettore del peptide motilina atilmotin, aumentano anche lo svuotamento gastrico nell'uomo.

Oltre agli effetti sullo svuotamento gastrico, la motilina sembra produrre anche un effetto sulla muscolatura esofagea. In particolare, diversi studi hanno dimostrato che singole dosi di agonisti della motilina (eritromicina in volontari sani e in pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), atilmotina, un peptide agonista della motilina, in volontari sani), aumentano lo sfintere esofageo inferiore (LOS) pressione e hanno vari effetti dose-dipendenti sulle ampiezze peristaltiche esofagee e sulle contrazioni propulsive sia nei volontari sani che nei pazienti con MRGE. Inoltre, vi sono prove che la riduzione della GORD nei pazienti utilizzando un agonista della motilina può essere clinicamente utile. Ad esempio, in un recente studio su pazienti sottoposti a trapianto di polmone, è stato dimostrato che l'azitromicina, un antibiotico macrolide agonista della motilina, ha ridotto il numero di eventi di reflusso e l'esposizione totale all'acido esofageo, oltre a ridurre l'estensione prossimale in cui il reflusso è stato rigurgitato.

Gli studi clinici sugli agenti di promozione nella MRGE, tuttavia, non hanno mostrato benefici consistenti. Questo può essere correlato alle caratteristiche del composto. La dinamica della relazione tra PK e l'effetto sulla funzione esofagea può essere un fattore in quanto i dati più consistenti a sostegno del loro ruolo come procinetici nella MRGE provengono da studi che hanno somministrato il farmaco per via endovenosa, una via di somministrazione che non sarebbe adatta per un più ampio popolazione GORD. Inoltre, se sono necessarie alte dosi di macrolidi per avere un effetto sulla MRGE, vi è il rischio di sovrapposizione con dosi terapeutiche di antibiotici, che limiterebbe l'interesse di tale approccio. I macrolidi inducono anche effetti collaterali come nausea e addominali, il che rende i macrolidi difficili da tollerare per molti pazienti. Un altro fattore da considerare è che la somministrazione ripetuta di macrolidi induce la desensibilizzazione del recettore della motilina riducendone l'efficacia nel tempo, un fenomeno chiamato tachifilassi. Una strategia per ridurre la tachifilassi alla stimolazione dei recettori della motilina consiste nell'identificare agenti che non possiedono una struttura motilide complessa come l'eritromicina. Questo è stato l'approccio adottato da GlaxoSmithKline (GSK) con cui hanno identificato GSK962040, una piccola molecola agonista del recettore della motilina, che non è una motilide.

GSK962040 è stato progettato utilizzando il recettore della motilina umana ricombinante per migliorare la specificità del recettore e ridurre potenzialmente le caratteristiche negative riscontrate con composti con strutture motilidi complesse e non specifiche. È stata condotta una serie di studi in vitro e in vivo utilizzando GSK962040 per studiarne la farmacologia e la tossicologia primarie, secondarie e di sicurezza. Inoltre, la farmacocinetica (PK), l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'eliminazione di GSK962040 sono stati studiati in specie non cliniche attraverso una serie di studi orali ed endovenosi.

Lo studio First Time in Human (FTIH) (MOT107043) di GSK962040 è stato completato. Si trattava di uno studio a dose singola ascendente, randomizzato, controllato con placebo, con dosi comprese tra 1 e 150 mg per valutare la sicurezza e la tollerabilità, la PK e gli effetti farmacodinamici sullo svuotamento gastrico (GE) in volontari sani di sesso maschile e femminile. Il dosaggio con GSK962040 è stato ben tollerato. I risultati hanno dimostrato che GSK962040 ha un profilo PK approssimativamente proporzionale alla dose. Singole dosi di GSK962040 nell'intervallo da 1 a 150 mg hanno determinato esposizioni medie inferiori a 23 μg.h/mL (AUC). A dosi singole da 50 mg a 150 mg, il tasso di GE misurato dal breath test dell'acido 13C-ottanoico è risultato significativamente aumentato nei volontari sani rispetto al placebo. L'aumento della dose superiore a 50 mg non ha comportato un effetto maggiore su GE. La media entro il tempo del soggetto per mezzo pasto contenente [13C] da svuotare dallo stomaco (GE t½) è diminuita del 22-43% rispetto al placebo con GSK962040 dosi singole da 50, 75, 125 e 150 mg (p ≤ 0,02). Aumenti della velocità di svuotamento gastrico si sono verificati nell'85-100% dei soggetti sani che hanno ricevuto le dosi da 50 a 150 mg. Lo studio con dose ripetuta di 14 giorni su volontari sani (MOT109681) era uno studio a dose crescente, randomizzato, controllato con placebo nell'intervallo da 10 mg a 125 mg al giorno. GSK962040 è stato ben tollerato durante il periodo di somministrazione di 14 giorni per le dosi testate e ha mostrato una PK prevedibile, con e senza cibo. I risultati hanno indicato che GE è stato potenziato a dosi di 50 mg e superiori, per tutta la somministrazione di 14 giorni. GSK962040 è attualmente in fase di sviluppo clinico di fase II, in fase di studio in pazienti in terapia intensiva che ricevono alimentazione enterale e in pazienti con gastroparesi diabetica. Il presente studio esaminerà l'effetto di GSK962040 sulla funzione esofagea perché una combinazione di GE potenziato, funzione barriera (cioè aumento della pressione LOS) e clearance esofagea sarebbe potenzialmente utile nei pazienti con GORD o rigurgito.

I dati non clinici e clinici indicano che un agonista della motilina come GSK962040 può anche influenzare la funzione esofagea così come la GE. Lo scopo del presente studio è principalmente quello di valutare l'effetto fisiologico delle dosi cliniche di GSK962040 sulla funzione esofagea in volontari sani, utilizzando metodi consolidati (manometria esofagea, monitoraggio ambulatoriale del pH/impedenza). Verrà misurata anche la GE, utilizzando il monitoraggio della capsula per la motilità wireless (WMC). Trattandosi di una valutazione fisiologica, si ritiene opportuno l'utilizzo di volontari sani; inoltre, la popolazione dello studio comprenderà solo volontari di sesso maschile al fine di ridurre la variabilità nelle misurazioni e quindi la dimensione del campione, poiché l'GE varia con il sesso. Le informazioni di questo studio informeranno il processo decisionale se GSK962040 potrebbe avere utilità in condizioni in cui la funzione esofagea inferiore è squilibrata come GORD.