Влияние GSK962040 на функцию пищевода

Мотилин представляет собой пептид, обнаруживаемый в специфических эндокринных клетках эпителия верхних отделов тонкой кишки. Он высвобождается во время голодания, чтобы воздействовать на собственный рецептор (рецептор мотилина, ранее известный как GPR38), что приводит к инициации фазы III мигрирующего моторного комплекса (MMC). ГМК начинаются в верхних отделах кишечника и обычно характеризуются тремя отчетливыми фазами (I — период почти покоя; II — короткие или непропульсивные сокращения с нерегулярной частотой; III — финальный всплеск высокоамплитудных пропульсивных сокращений). ), заканчивающиеся в дистальных отделах тонкой кишки. Активность фазы III может помочь очистить желудок и кишечник от любого непереваренного материала, предотвратить чрезмерный рост бактерий в верхних отделах кишечника и, возможно, помочь развить чувство голода. Связь высвобождения мотилина с фазой III MMC вместе со способностью мотилина имитировать сильные пропульсивные сокращения, составляющие фазу III, свидетельствует об участии мотилина в регуляции определенных функций кишечника во время голодания.

Агонисты рецепторов мотилина могут увеличить опорожнение желудка после приема пищи; это действие опосредуется через холинергическую систему желудка. Эритромицин и мотилиды (непептидные производные макролидных антибиотиков, но лишенные антибиотической активности) являются агонистами рецепторов мотилина и эффективными гастропрокинетическими агентами у пациентов. Было показано, что эритромицин стимулирует опорожнение желудка у пациентов с диабетическим, идиопатическим и постваготомическим гастропарезом, а также у пациентов в критическом состоянии, получающих энтеральное питание, EM574 и KC 11458, а также агонист пептидных рецепторов мотилина атилмотин, также увеличивают опорожнение желудка у людей.

В дополнение к воздействию на опорожнение желудка мотилин также оказывает влияние на мускулатуру пищевода. В частности, несколько исследований показали, что однократные дозы агонистов мотилина (эритромицина у здоровых добровольцев и у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), атилмотина, пептидного агониста мотилина, у здоровых добровольцев) усиливают действие нижнего пищеводного сфинктера (LOS). давление и оказывают различное дозозависимое воздействие на амплитуду перистальтики пищевода и пропульсивные сокращения как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с ГЭРБ. Кроме того, есть доказательства того, что уменьшение ГЭРБ у пациентов с помощью агонистов мотилина может быть клинически полезным. Например, в недавнем исследовании у пациентов после трансплантации легкого было продемонстрировано, что азитромицин, макролидный антибиотик, агонист мотилина, снижает количество случаев рефлюкса и общее воздействие кислоты на пищевод, а также уменьшает проксимальную степень рефлюксной регургитации.

Однако клинические испытания стимулирующих агентов при ГЭРБ не продемонстрировали устойчивой пользы. Это может быть связано с составными характеристиками. Динамика взаимосвязи между ФК и влиянием на функцию пищевода может быть фактором, поскольку наиболее последовательные данные, подтверждающие их роль в качестве прокинетиков при ГЭРБ, получены в исследованиях, в которых препарат вводили внутривенно, способ введения, который не подходил бы для более широкого применения. населения ГОРД. Кроме того, если для воздействия на ГЭРБ требуются высокие дозы макролидов, существует риск наложения терапевтических доз антибиотиков, что ограничивает интерес к такому подходу. Макролиды также вызывают побочные эффекты, такие как тошнота и абдоминальный синдром, что затрудняет переносимость макролидов многими пациентами. Еще один фактор, который следует учитывать, заключается в том, что повторное введение макролидов вызывает десенсибилизацию рецепторов мотилина, снижая их эффективность с течением времени, явление, называемое тахифилаксией. Стратегия уменьшения тахифилаксии при стимуляции рецепторов мотилина заключается в выявлении агентов, не обладающих сложной структурой мотилида, таких как эритромицин. Это был подход, принятый GlaxoSmithKline (GSK), с помощью которого они идентифицировали GSK962040, низкомолекулярный агонист рецептора мотилина, который не является мотилидом.

GSK962040 был разработан с использованием рекомбинантного рецептора мотилина человека для повышения специфичности рецептора и потенциального снижения отрицательных характеристик, встречающихся у соединений со сложной и неспецифической структурой мотилида. Был проведен ряд исследований in vitro и in vivo с использованием GSK962040 для изучения его первичной, вторичной и безопасной фармакологии и токсикологии. Кроме того, фармакокинетика (ФК), абсорбция, распределение, метаболизм и элиминация GSK962040 были исследованы на неклинических видах с помощью серии пероральных и внутривенных исследований.

Завершено первое исследование GSK962040 на людях (FTIH) (MOT107043). Это было рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с возрастающей однократной дозой с дозами в диапазоне 1-150 мг для оценки безопасности и переносимости, ФК и фармакодинамических эффектов на опорожнение желудка (GE) у здоровых мужчин и женщин-добровольцев. Дозирование GSK962040 хорошо переносилось. Результаты показали, что GSK962040 имеет приблизительный дозопропорциональный фармакокинетический профиль. Однократные дозы GSK962040 в диапазоне от 1 до 150 мг приводили к среднему воздействию менее 23 мкг·ч/мл (AUC). При разовых дозах от 50 мг до 150 мг уровень ГЭ, измеренный с помощью дыхательного теста с 13С-октановой кислотой, был значительно выше у здоровых добровольцев по сравнению с плацебо. Увеличение дозы выше 50 мг не приводило к большему влиянию на ГЭ. Среднее значение времени опорожнения желудка, содержащего половину [13C]-содержащей пищи (GE t½), снизилось на 22-43% по сравнению с плацебо при однократных дозах GSK962040 50, 75, 125 и 150 мг (p ≤ 0,02). Увеличение скорости опорожнения желудка произошло у 85-100% здоровых добровольцев, получавших дозы от 50 до 150 мг. 14-дневное исследование повторных доз у здоровых добровольцев (MOT109681) представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с возрастающей дозой в диапазоне от 10 до 125 мг в день. GSK962040 хорошо переносился в течение 14-дневного периода введения в тестируемых дозах и демонстрировал предсказуемую фармакокинетику как с пищей, так и без нее. Результаты показали, что ГЭ усиливался при дозах 50 мг и выше в течение 14 дней приема. GSK962040 в настоящее время находится на стадии II клинической разработки, исследуется у пациентов интенсивной терапии, получающих энтеральное питание, и у пациентов с диабетическим гастропарезом. В настоящем исследовании будет изучено влияние GSK962040 на функцию пищевода, поскольку комбинация усиленного GE, барьерной функции (т.е. повышения давления LOS) и очищения пищевода может быть потенциально полезной у пациентов с ГЭРБ или регургитацией.

Неклинические и клинические данные указывают на то, что агонист мотилина, такой как GSK962040, может также влиять на функцию пищевода, а также на ГЭ. Целью настоящего исследования является, прежде всего, оценка физиологического эффекта клинических доз GSK962040 на функцию пищевода у здоровых добровольцев с использованием общепринятых методов (эзофагеальная манометрия, амбулаторный мониторинг pH/импеданса). GE также будет измеряться с помощью мониторинга беспроводной подвижной капсулы (WMC). Учитывая, что это физиологическая оценка, использование здоровых добровольцев считается целесообразным; кроме того, исследуемая популяция будет состоять только из мужчин-добровольцев, чтобы уменьшить вариабельность измерений и, следовательно, размер выборки, поскольку GE зависит от пола. Информация, полученная в результате этого исследования, поможет принять решение о том, может ли GSK962040 быть полезным при состояниях, при которых нарушена функция нижних отделов пищевода, таких как ГЭРБ.