Wpływ GSK962040 na funkcję przełyku

Motylina jest peptydem występującym w specyficznych komórkach wydzielania wewnętrznego nabłonka górnego odcinka jelita cienkiego. Jest uwalniany podczas postu, aby działać na swój własny receptor (receptor motyliny, wcześniej znany jako GPR38), co skutkuje zapoczątkowaniem fazy III migrującego kompleksu motorycznego (MMC). MMC rozpoczynają się w górnych obszarach jelita i zwykle charakteryzują się trzema odrębnymi fazami (I, okres bliski spoczynku; II, krótkie lub niepropulsywne skurcze o nieregularnej częstotliwości; III, końcowy wybuch skurczów napędowych o dużej amplitudzie ), kończących się w dystalnych obszarach jelita cienkiego. Aktywność fazy III może pomóc oczyścić żołądek i jelita z niestrawionego materiału, zapobiec przerostowi bakterii w górnej części jelita i być może pomóc rozwinąć uczucie głodu. Związek uwalniania motyliny z fazą III MMC, wraz ze zdolnością motyliny do naśladowania silnych skurczów napędowych, które obejmują fazę III, przemawia za udziałem motyliny w regulacji niektórych funkcji jelit podczas postu.

Agoniści receptora motyliny mogą zwiększać opróżnianie żołądka po spożyciu posiłku; w tym działaniu pośredniczy układ cholinergiczny żołądka. Erytromycyna i motylidy (niepeptydowe pochodne antybiotyków makrolidowych, ale pozbawione działania antybiotycznego) są agonistami receptora motyliny i skutecznymi środkami gastroprokinetycznymi u pacjentów. Wykazano, że erytromycyna stymuluje opróżnianie żołądka u pacjentów z gastroparezą cukrzycową, idiopatyczną i po wagotomii, a także u pacjentów w stanie krytycznym otrzymujących żywienie dojelitowe, EM574 i KC 11458, oraz atilmotynę, agonistę receptora peptydowego motyliny, również zwiększają opróżnianie żołądka u ludzi.

Oprócz wpływu na opróżnianie żołądka, motylina wydaje się również wywierać wpływ na mięśnie przełyku. W szczególności kilka badań wykazało, że pojedyncze dawki agonistów motyliny (erytromycyna u zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą refluksową przełyku (GERD), atilmotyna, peptydowy agonista motyliny u zdrowych ochotników) zwiększają dolny zwieracz przełyku (LOS). ciśnienia i mają różny, zależny od dawki wpływ na amplitudy perystaltyki przełyku i skurcze napędowe zarówno u zdrowych ochotników, jak i pacjentów z GERD. Ponadto istnieją dowody na to, że zmniejszenie GORD u pacjentów za pomocą agonisty motyliny może być przydatne klinicznie. Na przykład w niedawnym badaniu u pacjentów po przeszczepie płuc wykazano, że azytromycyna, antybiotyk makrolidowy będący agonistą motyliny, zmniejsza liczbę przypadków refluksu i całkowitą ekspozycję na kwasy w przełyku, a także zmniejsza proksymalny zasięg refluksu.

Badania kliniczne środków pobudzających w GORD nie wykazały jednak stałych korzyści. Może to być związane z cechami złożonymi. Czynnikiem może być dynamika związku między farmakokinetyką a wpływem na czynność przełyku, ponieważ najbardziej spójne dane potwierdzające ich rolę jako prokinetyków w GORD pochodzą z badań, w których lek podawano dożylnie, drogą podania, która nie byłaby odpowiednia dla szerszej grupy pacjentów. Populacja GORD. Ponadto, jeśli do działania na GERD wymagane są duże dawki makrolidów, istnieje ryzyko nakładania się dawek terapeutycznych antybiotyków, co ograniczyłoby zainteresowanie takim podejściem. Makrolidy wywołują również działania niepożądane, takie jak nudności i bóle brzucha, co sprawia, że ​​makrolidy są trudne do tolerowania przez wielu pacjentów. Innym czynnikiem, który należy wziąć pod uwagę, jest to, że wielokrotne podawanie makrolidów indukuje odczulanie receptora motyliny, zmniejszając ich skuteczność w czasie, co jest zjawiskiem zwanym tachyfilaksją. Strategią zmniejszania tachyfilaksji do stymulacji receptorów motyliny jest identyfikacja czynników, które nie posiadają złożonej struktury motyli, takich jak erytromycyna. Takie podejście zastosowała firma GlaxoSmithKline (GSK), dzięki której zidentyfikowali GSK962040, małocząsteczkowego agonistę receptora motyliny, który nie jest motylidem.

GSK962040 został zaprojektowany przy użyciu rekombinowanego ludzkiego receptora motyliny w celu zwiększenia specyficzności dla receptora i potencjalnego zmniejszenia negatywnych właściwości spotykanych w przypadku związków o złożonych i niespecyficznych strukturach motylidów. Przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo z użyciem GSK962040 w celu zbadania jego pierwotnej, wtórnej i bezpieczeństwa farmakologii i toksykologii. Ponadto farmakokinetykę (PK), wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację GSK962040 badano na gatunkach nieklinicznych w serii badań doustnych i dożylnych.

Badanie przeprowadzone po raz pierwszy u ludzi (FTIH) (MOT107043) GSK962040 zostało zakończone. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z pojedynczą dawką rosnącą, z dawkami w zakresie 1-150 mg w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji, farmakokinetyki i wpływu farmakodynamicznego na opróżnianie żołądka (GE) u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej. Dawkowanie z GSK962040 było dobrze tolerowane. Wyniki wykazały, że GSK962040 ma profil PK w przybliżeniu proporcjonalny do dawki. Pojedyncze dawki GSK962040 w zakresie od 1 do 150 mg skutkowały średnią ekspozycją poniżej 23 μg.h/ml (AUC). Po podaniu pojedynczych dawek od 50 mg do 150 mg częstość występowania GE mierzona w teście oddechowym z kwasem 13C-oktanowym była znacząco zwiększona u zdrowych ochotników w porównaniu z placebo. Zwiększenie dawki powyżej 50 mg nie spowodowało większego wpływu na GE. Średni czas w ciągu pacjenta do opróżnienia żołądka z połowy posiłku zawierającego [13C] (GE t½) zmniejszył się o 22-43% w porównaniu z placebo dla pojedynczych dawek GSK962040 50, 75, 125 i 150 mg (p ≤ 0,02). Zwiększenie szybkości opróżniania żołądka wystąpiło u 85% do 100% zdrowych osób otrzymujących dawki od 50 do 150 mg. 14-dniowe badanie z powtarzaną dawką u zdrowych ochotników (MOT109681) było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z rosnącą dawką w zakresie od 10 mg do 125 mg na dobę. GSK962040 był dobrze tolerowany przez 14-dniowy okres podawania testowanych dawek i wykazywał przewidywalną farmakokinetykę, z jedzeniem i bez jedzenia. Wyniki wskazują, że GE zwiększało się przy dawkach 50 mg i większych przez 14 dni dawkowania. GSK962040 znajduje się obecnie w II fazie badań klinicznych i jest badany u pacjentów intensywnej terapii otrzymujących żywienie dojelitowe oraz u pacjentów z gastroparezą cukrzycową. Niniejsze badanie zbada wpływ GSK962040 na czynność przełyku, ponieważ połączenie wzmocnionej GE, funkcji barierowej (tj.

Dane niekliniczne i kliniczne wskazują, że agonista motyliny, taki jak GSK962040, może również wpływać na czynność przełyku oraz GE. Celem niniejszego badania jest przede wszystkim ocena fizjologicznego wpływu dawek klinicznych GSK962040 na czynność przełyku u zdrowych ochotników, przy użyciu ustalonych metod (manometria przełyku, ambulatoryjne monitorowanie pH/impedancji). Zmierzone zostanie również GE za pomocą bezprzewodowego monitorowania kapsuły ruchliwości (WMC). Biorąc pod uwagę, że jest to ocena fizjologiczna, wykorzystanie zdrowych ochotników uważa się za właściwe; ponadto badana populacja będzie składać się z ochotników płci męskiej wyłącznie w celu zmniejszenia zmienności pomiarów, a tym samym wielkości próby, ponieważ GE różni się w zależności od płci. Informacje z tego badania pomogą w podejmowaniu decyzji, czy GSK962040 może być użyteczny w stanach, w których dolna część przełyku jest zaburzona, takich jak GORD.