Effekt af GSK962040 på esophageal funktion

Motilin er et peptid, der findes i specifikke endokrine celler i epitelet i den øvre tyndtarm. Det frigives under faste for at virke på sin egen receptor (motilinreceptor, tidligere kendt som GPR38), hvilket resulterer i initieringen af ​​fase III af det migrerende motorkompleks (MMC). MMC'er begynder i de øvre områder af tarmen og er sædvanligvis karakteriseret ved tre adskilte faser (I, en periode med næsten hvile; II, korte eller ikke-fremdrivende sammentrækninger med uregelmæssig frekvens; III, et sidste udbrud af fremdrivende kontraktioner med høj amplitude ), der ender i tyndtarmens distale områder. Fase III-aktivitet kan hjælpe med at rense maven og tarmen fra ufordøjet materiale, forhindre bakteriel overvækst i den øvre tarm og måske hjælpe med at udvikle sultfornemmelsen. Sammenhængen af ​​motilinfrigivelse med fase III af MMC, sammen med en evne hos motilin til at efterligne de stærke fremdrivende sammentrækninger, som omfatter fase III, har argumenteret for en involvering af motilin i reguleringen af ​​visse funktioner i tarmen under faste.

Motilinreceptoragonister kan øge mavetømningen efter indtagelse af et måltid; denne virkning medieres via mavens kolinerge system. Erythromycin og motilider (ikke-peptidderivater af makrolidantibiotika, men uden antibiotisk aktivitet) er motilinreceptoragonister og effektive gastroprokinetiske midler hos patienter. Erythromycin har vist sig at stimulere gastrisk tømning hos patienter med diabetisk, idiopatisk og post-vagotomi gastroparese, og hos kritisk syge patienter, der modtager enteral ernæring, EM574 og KC 11458, og peptid-motilin-receptoragonisten atilmotin, øger også gastrisk tømning hos mennesker.

Ud over effekter på mavetømning, ser motilin også ud til at have en effekt på esophagusmuskulaturen. Især har adskillige undersøgelser vist, at enkeltdoser af motilinagonister (erythromycin hos raske frivillige og hos patienter med gastroøsofageal reflukssygdom (GORD), atilmotin, en peptidmotilinagonist, hos raske frivillige) øger den nedre oesophageal sphincter (LOS) tryk og har forskellige dosisafhængige virkninger på esophageal peristaltiske amplituder og fremdrivende kontraktioner hos både raske frivillige og patienter med GORD. Derudover er der bevis for, at reduktion af GORD hos patienter ved at bruge en motilinagonist kan være nyttig klinisk. For eksempel blev det i en nylig undersøgelse af patienter efter lungetransplantation påvist, at azithromycin, et motilinagonist-makrolidantibiotikum, reducerede antallet af reflukshændelser og total esophageal syreeksponering samt reducerede den proksimale grad, hvormed refluks blev regurgiteret.

De kliniske forsøg med promotilitetsmidler i GORD har dog ikke vist konsekvent fordel. Dette kan være relateret til sammensatte egenskaber. Dynamikken i forholdet mellem PK og virkningen på esophageal funktion kan være en faktor, da de mest konsistente data, der understøtter deres rolle som prokinetik i GORD, kommer fra undersøgelser, som administrerede lægemidlet intravenøst, en administrationsvej, som ikke ville være egnet til en bredere GORD befolkning. Hvis der kræves høje doser af makrolider for at have en effekt på GORD, er der desuden risiko for overlapning med antibiotika terapeutiske doser, hvilket ville begrænse interessen for en sådan tilgang. Makrolider inducerer også bivirkninger som kvalme og mave, hvilket gør makrolider svære at tolerere for mange patienter. En anden faktor at overveje er, at gentagen administration af makrolider inducerer desensibilisering af motilinreceptoren, hvilket reducerer deres effektivitet over tid, et fænomen kaldet tachyfylakse. En strategi til at mindske tachyfylaksen til stimulering af motilinreceptorer er at identificere midler, der ikke har en kompleks motilidstruktur som erythromycin. Dette var den tilgang, som GlaxoSmithKline (GSK) tog, hvorved de identificerede GSK962040, en lille molekyle motilinreceptoragonist, som ikke er et motilid.

GSK962040 blev designet under anvendelse af den rekombinante humane motilinreceptor for at øge specificiteten for receptoren og potentielt mindske de negative egenskaber, som man støder på med forbindelser med komplekse og ikke-specifikke motilidstrukturer. En række in vitro og in vivo undersøgelser er blevet udført ved hjælp af GSK962040 for at undersøge dets primære, sekundære og sikkerhedsfarmakologi og toksikologi. Derudover er farmakokinetikken (PK), absorption, distribution, metabolisme og elimination af GSK962040 blevet undersøgt i ikke-kliniske arter gennem en række orale og intravenøse undersøgelser.

First Time in Human (FTIH) undersøgelsen (MOT107043) af GSK962040 er afsluttet. Det var et stigende enkeltdosis, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med doser i intervallet 1-150 mg for at vurdere sikkerhed og tolerabilitet, PK og farmakodynamiske virkninger på gastrisk tømning (GE) hos raske mandlige og kvindelige frivillige. Dosering med GSK962040 blev godt tolereret. Resultaterne viste, at GSK962040 har en omtrentlig dosisproportional PK-profil. Enkeltdoser af GSK962040 i intervallet 1 til 150 mg resulterede i gennemsnitlige eksponeringer på mindre end 23 μg.h/mL (AUC). Ved enkeltdoser på 50 mg til 150 mg var hastigheden af ​​GE målt ved 13C-oktansyre-åndedrætstesten signifikant øget hos raske frivillige sammenlignet med placebo. Forøgelse af dosis til over 50 mg resulterede ikke i en større effekt på GE. Gennemsnittet inden for forsøgspersonens tid for et halvt [13C]-holdigt måltid at tømme fra maven (GE t½) faldt med 22-43 % fra placebo med GSK962040 50, 75, 125 og 150 mg enkeltdoser (p ≤ 0,02). Forøgelser i hastigheden af ​​gastrisk tømning forekom hos 85 % til 100 % af de raske forsøgspersoner, der fik 50 til 150 mg doser. 14-dages gentagelsesdosisundersøgelse med raske frivillige (MOT109681) var et stigende dosis, randomiseret, placebokontrolleret forsøg i intervallet 10 mg til 125 mg dagligt. GSK962040 blev godt tolereret over den 14-dages administrationsperiode for de testede doser og udviste forudsigelig PK, med og uden mad. Resultaterne indikerede, at GE blev forstærket ved doser på 50 mg og derover i løbet af den 14-dages dosering. GSK962040 er i øjeblikket i fase II klinisk udvikling og undersøges hos intensivpatienter, der modtager enteral ernæring, og hos patienter med diabetisk gastroparese. Denne undersøgelse vil undersøge effekten af ​​GSK962040 på esophageal funktion, fordi en kombination af forbedret GE, barrierefunktion (dvs. stigning i LOS-tryk) og oesophageal clearance ville være potentielt gavnlig hos patienter med GORD eller regurgitation.

Ikke-kliniske og kliniske data indikerer, at en motilinagonist, såsom GSK962040, også kan påvirke esophageal funktion såvel som GE. Formålet med nærværende undersøgelse er primært at evaluere den fysiologiske effekt af kliniske doser af GSK962040 på esophageal funktion hos raske frivillige ved hjælp af etablerede metoder (oesophageal manometri, ambulatorisk pH/impedansmonitorering). GE vil også blive målt ved hjælp af trådløs motilitetskapsel (WMC) overvågning. Da dette er en fysiologisk vurdering, anses brugen af ​​raske frivillige for passende; desuden vil undersøgelsespopulationen kun omfatte mandlige frivillige for at reducere variabiliteten i målingerne og derfor stikprøvestørrelsen, da GE varierer med køn. Oplysningerne fra denne undersøgelse vil informere beslutningstagningen om, hvorvidt GSK962040 kan være anvendelig under tilstande, hvor den nedre esophageal funktion er forstyrret, såsom GORD.