WHO 定義の非重症肺炎におけるアモキシシリンの標準用量と 2 倍用量の有効性研究

前書き：

ARI 関連の死亡率を低下させるための世界保健機関 (WHO) の標準症例管理戦略では、肺炎治療の第一選択薬として経口コトリモキサゾールと経口アモキシシリンを推奨しています。 1989 年、パキスタン保健省 (MOH) は、ARI 死亡率を制御するためにこの戦略を採用し、低コストのため外来肺炎の治療にコトリモキサゾールを推奨しました。 その後に実施された多くの研究は、小児肺炎を引き起こす最も一般的な細菌であるインフルエンザ菌および肺炎連鎖球菌の、コトリモキサゾールに対する有意なインビボおよびインビトロ耐性を示した。

この経口コトリモキサゾールの臨床的失敗の増加は、パキスタンの国家 ARI コントロール プログラムに関する国内および国際フォーラムの両方で、治療の第一選択としてコトリモキサゾールからアモキシシリンへの推奨を変更するよう大きな圧力をかけています。 アモキシシリンは、重度でない肺炎に有効であることに加えて、重度の肺炎の子供や菌血症の子供にも有効であることが示されています。

肺炎のケースバイケースではありますが、in vitro 耐性は in vivo 障害とあまりよく相関しません。 細菌性肺炎がすべての肺炎症例の特定の割合である場合、臨床的失敗の増加は、アモキシシリンに対する肺炎球菌およびインフルエンザ菌の抗菌薬耐性の増加に関連している可能性があるという仮説を立てることができます。

治療の失敗に関する WHO の基準は厳しすぎると感じられます。 改善は、呼吸数が 48 時間でその特定の年齢のカットオフ未満に戻ることとして定義されます。 ウイルス性肺炎の子供の中には、最初のフォローアップでカットオフを超える呼吸数が続く人もいます. これらの子供たちは、それ以外は健康で、病気の悪化の兆候は見られませんが、WHO の基準によれば、治療の失敗として分類されます。 したがって、治療の失敗率は、使用される定義の影響を受けます。

既存のデータは、より高い MIC を達成するためにアモキシシリンの投与量を増やすと、原因菌の根絶がより完全になる傾向があることを示しています。 小児肺炎の治療におけるこの重要な問題に対処するための臨床試験は、まだ実施されていません。

5 歳未満の小児の重度でない肺炎の治療について、3 日間の標準的な経口アモキシシリンと 2 倍の用量のアモキシシリンを比較する多施設無作為化二重盲検試験を提案します。

主な目的:

1. 非重篤な肺炎を呈する生後 2 ～ 59 か月の小児のうち、5 日目に臨床的消散を達成した割合を標準 (15 mg/kg/8 時間ごと) と 2 倍量 (30 mg/kg/8 時間ごと) で比較すること。 3日間の経口アモキシシリン療法。

副次的な目的:

重度でない肺炎の臨床経過を治療失敗の代替基準（悪化の徴候、すなわち胸部下部の引き込みおよび危険徴候の出現）で3日目またはそれ以前に追跡し、それらを持続的な速い呼吸（呼吸数）を有する他の子供と比較する年齢のカットオフを超える）3日目。

帰無仮説：

経口アモキシシリンの 2 倍投与による治療結果は、生後 2 ～ 59 か月の子供の重症でない肺炎の治療に 3 日間使用した場合、アモキシシリンの標準投与量と変わらない.

研究集団とサイト:

忍耐：

彼らは、パキスタンの大規模な三次医療病院の外来部門 (OPD) に来る患者から募集されます。

同意：

研究の目的を保護者に説明し、口頭で参加の同意を得ます。 提案された同意書が添付されています (別紙. 1)。

研究デザイン:

これは、ランダム化された二重盲検の多施設試験になります。

定義:

ARI は、咳や呼吸困難のある子供のための WHO ARI プログラム ガイドライン 2 に従って定義されています。

臨床的解決は、WHO ARI 標準ケース管理分類 2 に従って、呼吸数が正常 (肺炎なし) に戻ることとして定義されます。

臨床的失敗は、胸部の引き込みの発生として定義されます。またはその他の危険の兆候;または5日目のフォローアップ時またはその後の治療の変更につながる速い呼吸の持続。

改善とは、呼吸数の低下（年齢の正常範囲に戻るか、以前の評価と比較して 5 以上低い）、母親による摂食の改善、および以前の評価よりも体温の低下として定義されます。

同じことは、まだ呼吸が速い場合 (以前の評価と比較して呼吸数が 1 分あたり ± 5 回以上)、胸部の引き込みや危険の徴候がない場合と定義されます。

より悪いとは、胸部下部の引き込みまたは危険サインの発生と定義されます。

再発は、早い呼吸が最初に消失した後、14日目まで肺炎の再発徴候の発生として定義されます。

ファローアップ：

すべての子供は、3、5、14日目にフォローアップされます。

サンプルサイズ：

MASCOT 研究 (1999 ～ 2001 年) のアモキシシリンによる全体的な治療失敗率 20.9% を念頭に置くと、標準用量のアモキシシリンで反応しない患者の割合は約 21.0% になると予想されます。より効果的であるためには、標準用量と比較して、治療成功率に5％以上の差がある必要があります. アモキシシリンを 2 回投与した場合の失敗率は 13% を超えないと想定しています。 80% の検出力と 95% の信頼区間を使用すると、推定サンプル サイズは各グループで 369 になります。 フォローアップの損失が 15% であると仮定すると (これは外来患者の研究であり、14 日目のフォローアップがあるため)、推定サンプルサイズは各グループで 425 人の患者、合計 850 人の患者になります。 したがって、ARI の 1 シーズン半に 900 人の患者が登録されます。

データ入力と分析:

データ フォームはすべて自動コピー フォームに記入され、サイト コーディネーターによって確認されます。

データは Epi Info 6 を使用して入力され、2 人の別々のオペレーターによって 2 回入力され、両方のデータベースが Epi Info 6 を使用して検証されます。

結果の測定:

臨床的解決は、WHO ARI 標準の症例管理分類に従って、5 日目に呼吸数が正常 (肺炎なし) に戻ることとして定義されます。

臨床/治療の失敗は、胸部の引き込みの発生として定義されます。またはその他の危険の兆候;または5日目のフォローアップ時またはその後の治療の変更につながる速い呼吸の持続。

データ解析：

分析は、治療の意図に基づいて行われます。 治療失敗の主要な結果の割合とその 95% CI は、2 つのレジメンの両方について計算されます。 次に、代替基準とWHOが定義した従来の治療失敗基準を使用して、治療失敗の割合を比較します。