Badanie skuteczności standardowej i podwójnej dawki amoksycyliny w nieciężkim zapaleniu płuc zdefiniowanym przez WHO

PRZEDSTAWIENIE SIĘ:

Standardowa strategia zarządzania przypadkami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w celu zmniejszenia śmiertelności związanej z ARI zaleca doustny kotrimoksazol i doustną amoksycylinę jako leki pierwszego rzutu w leczeniu zapalenia płuc. W 1989 r. Ministerstwo Zdrowia Pakistanu (MOH) przyjęło tę strategię w celu kontrolowania śmiertelności z powodu ARI i zaleciło kotrimoksazol w leczeniu ambulatoryjnego zapalenia płuc ze względu na niższe koszty. Szereg przeprowadzonych następnie badań wykazało znaczną oporność in vivo i in vitro H. influenzae i S. pneumoniae, bakterii najczęściej wywołujących zapalenie płuc u dzieci, na kotrimoksazol.

Ten wzrost niepowodzeń klinicznych po doustnym kotrimoksazolu wywarł dużą presję, zarówno na forach krajowych, jak i międzynarodowych, na Narodowy Program Kontroli ARI w Pakistanie, aby zmienić swoje zalecenia z kotrimoksazolu na amoksycylinę jako pierwszą linię terapii. Poza tym, że jest skuteczna w przypadku łagodnego zapalenia płuc, amoksycylina wykazała dobrą skuteczność u dzieci z ciężkim zapaleniem płuc i dzieci z bakteriemią.

chociaż w poszczególnych przypadkach w przypadku zapalenia płuc oporność in vitro nie koreluje bardzo dobrze z niepowodzeniem in vivo. Można postawić hipotezę, że jeśli bakteryjne zapalenie płuc stanowi pewien odsetek wszystkich przypadków zapalenia płuc, wzrost niepowodzeń klinicznych może być związany ze wzrostem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe S. pneumoniae i H. influenzae na amoksycylinę.

Uważa się, że kryteria WHO dotyczące niepowodzenia leczenia są zbyt rygorystyczne. Poprawę definiuje się jako powrót częstości oddechów poniżej wartości granicznej dla tego konkretnego wieku po 48 godzinach. Niektóre dzieci z wirusowym zapaleniem płuc będą nadal miały częstość oddechów powyżej wartości granicznej podczas pierwszej obserwacji. Poza tym te dzieci czują się dobrze i nie wykazują oznak pogorszenia choroby, ale zgodnie z kryteriami WHO zostałyby sklasyfikowane jako niepowodzenie leczenia. Stosowane definicje wpływają zatem na wskaźniki niepowodzeń leczenia.

Istniejące dane wskazują, że jeśli zwiększymy dawkę amoksycyliny w celu uzyskania wyższych wartości MIC, to eradykacja organizmu sprawczego będzie znacznie pełniejsza. Jak dotąd nie przeprowadzono żadnego badania klinicznego w celu rozwiązania tej ważnej kwestii w leczeniu dziecięcego zapalenia płuc.

Proponujemy wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym porównamy standardową i podwójną dawkę doustnej amoksycyliny przez trzy dni w leczeniu łagodnego zapalenia płuc u dzieci w wieku poniżej pięciu lat.

Główne cele:

1. Porównanie odsetka dzieci w wieku od 2 do 59 miesięcy z zapaleniem płuc o łagodnym przebiegu, które osiągnęło kliniczną poprawę w 5. dniu po podaniu dawki standardowej (15 mg/kg mc./8 godz.) doustna terapia amoksycyliną przez 3 dni.

Cel drugorzędny:

Obserwacja przebiegu klinicznego łagodnego zapalenia płuc z alternatywnymi kryteriami niepowodzenia leczenia (objawy pogorszenia, tj. wciągnięcie dolnej części klatki piersiowej i pojawienie się objawów zagrożenia) w 3. powyżej wartości granicznej dla wieku) w dniu 3.

Hipoteza zerowa:

Wyniki leczenia podwójną dawką doustnej amoksycyliny nie różnią się od standardowej dawki amoksycyliny stosowanej przez trzy dni w leczeniu zapalenia płuc o łagodnym przebiegu u dzieci w wieku 2-59 miesięcy.

BADANA POPULACJA I MIEJSCE:

Pacjenci:

Będą oni rekrutowani spośród osób przybywających na oddziały ambulatoryjne (OPD) w dużych szpitalach trzeciego stopnia opieki w Pakistanie.

ZGODA:

Cel badania zostanie wyjaśniony rodzicom i uzyskana ustna świadoma zgoda na udział. W załączeniu proponowany formularz zgody (zał. 1).

Projekt badania:

Będzie to randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie.

definicje:

ARI definiuje się zgodnie z wytycznymi Programu ARI WHO 2 dla dzieci, które mają kaszel lub trudności w oddychaniu.

Rozwiązanie kliniczne definiuje się jako powrót częstości oddechów do normy (brak zapalenia płuc) zgodnie ze standardową klasyfikacją postępowania w przypadku ARI WHO 2.

Niepowodzenie kliniczne definiuje się jako rozwój wciągania klatki piersiowej; lub jakikolwiek inny znak ostrzegawczy; lub utrzymywanie się szybkiego oddechu w 5. dniu obserwacji lub później, co prowadzi do zmiany terapii.

Poprawa zostanie zdefiniowana jako wolniejsza częstość oddechów (albo powrót do normalnego zakresu dla wieku, albo niższa o więcej niż 5 w porównaniu z poprzednią oceną), lepsze karmienie według matki i niższa temperatura ciała niż poprzednia ocena.

To samo zostanie zdefiniowane jako oddychanie nadal szybkie (częstość oddechów ± 5 oddechów/minutę w porównaniu z poprzednią oceną lub wyższa), bez wciągania klatki piersiowej i/lub oznak zagrożenia.

Gorzej będzie zdefiniowany jako rozwój rysowania dolnej części klatki piersiowej lub jakikolwiek znak ostrzegawczy.

Nawrót definiuje się jako nawrót objawów zapalenia płuc do 14 dnia po początkowym ustaniu szybkiego oddychania.

Podejmować właściwe kroki:

Wszystkie dzieci będą obserwowane w dniach 3, 5 i 14.

Wielkość próbki:

Biorąc pod uwagę ogólny odsetek niepowodzeń leczenia amoksycyliną wynoszący 20,9% w badaniu MASCOT (1999-2001), oczekuje się, że odsetek pacjentów, którzy nie zareagują na amoksycylinę w standardowej dawce, wyniesie około 21,0%.7 Aby Aby zwiększyć skuteczność podwójnej dawki, różnica w skuteczności leczenia powinna być większa niż 5% w porównaniu z dawką standardową. Zakładamy, że odsetek niepowodzeń nie będzie większy niż 13% przy podwójnej dawce amoksycyliny. Wykorzystując moc 80% i przedział ufności 95%, oszacowana wielkość próby wynosi 369 dla każdej grupy. Zakładając, że utrata obserwacji wyniesie 15% (ponieważ jest to badanie poza pacjentem i obserwacja trwa 14 dni), szacowana wielkość próby wyniesie 425 pacjentów w każdej grupie, łącznie 850 pacjentów. W ten sposób w półtora sezonu ARI zapisanych zostanie 900 pacjentów.

WPROWADZANIE I ANALIZA DANYCH:

Wszystkie formularze danych zostaną wypełnione na automatycznych formularzach i zostaną sprawdzone przez koordynatora witryny.

Dane będą wprowadzane za pomocą Epi Info 6 i będą wprowadzane dwukrotnie przez dwóch oddzielnych operatorów, a obie bazy danych będą walidowane za pomocą Epi Info 6.

Mierniki rezultatu:

Rozwiązanie kliniczne definiuje się jako powrót częstości oddechów do normy (brak zapalenia płuc) w dniu 5, zgodnie ze standardową klasyfikacją postępowania WHO ARI.

Niepowodzenie kliniczne/leczenia definiuje się jako rozwój wciągania klatki piersiowej; lub jakikolwiek inny znak ostrzegawczy; lub utrzymywanie się szybkiego oddechu w 5. dniu obserwacji lub później, co prowadzi do zmiany terapii.

Analiza danych:

Analiza zostanie przeprowadzona na podstawie zamiaru leczenia. Dla pierwszorzędowego punktu końcowego odsetek niepowodzeń terapii i ich 95% przedział ufności zostanie obliczony dla obu schematów. Następnie porównamy odsetek niepowodzeń terapii przy użyciu kryteriów alternatywnych i kryteriów niepowodzeń terapii konwencjonalnej zdefiniowanych przez WHO.