标准剂量与双倍剂量阿莫西林在 WHO 定义的非重症肺炎中的疗效研究

介绍：

世界卫生组织 (WHO) 用于降低 ARI 相关死亡率的标准病例管理策略推荐口服复方新诺明和口服阿莫西林作为治疗肺炎的一线药物。 1989 年，巴基斯坦卫生部 (MOH) 采用这一策略来控制 ARI 死亡率，并推荐使用复方新诺明治疗门诊肺炎，因为费用较低。 随后进行的多项研究表明，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌（引起儿童肺炎的最常见细菌）对复方新诺明具有显着的体内和体外耐药性。

口服复方新诺明临床失败率的增加在国内和国际论坛上对巴基斯坦国家 ARI 控制计划施加了很大压力，要求将其建议从复方新诺明改为阿莫西林作为一线治疗。 阿莫西林除对非重症肺炎有效外，对重症肺炎患儿和菌血症患儿也有良好疗效。

尽管根据肺炎的具体情况，体外耐药与体内失败的相关性并不高。 可以假设，如果细菌性肺炎占所有肺炎病例的一定比例，那么临床失败率的上升可能与肺炎链球菌和流感嗜血杆菌对阿莫西林的耐药性增加有关。

感觉 WHO 治疗失败的标准过于严格。 改善定义为呼吸频率在 48 小时时恢复到该特定年龄的临界值以下。 一些患有病毒性肺炎的儿童在第一次随访时会继续出现高于临界值的呼吸频率。 这些孩子在其他方面都很好，没有任何疾病恶化的迹象，但根据世界卫生组织的标准，他们将被归类为治疗失败。 因此，治疗失败率受所用定义的影响。

现有数据表明，如果我们增加阿莫西林的剂量以获得更高的 MIC，那么致病微生物的根除往往会更加彻底。 迄今为止，尚未进行临床试验来解决儿童肺炎治疗中的这一重要问题。

我们提出一项多中心、随机、对照双盲试验，在该试验中，我们将比较标准剂量与双剂量口服阿莫西林三天治疗五岁以下儿童非重症肺炎的疗效。

主要目标：

1. 比较 2 - 59 个月大的非重症肺炎患儿比例，他们在第 5 天使用标准剂量（15 mg/kg/8 小时）与双倍剂量（30 mg/kg/8 小时）达到临床缓解口服阿莫西林治疗 3 天。

次要目标：

在第 3 天或之前使用治疗失败的替代标准（恶化迹象，即下胸部凹陷和出现危险迹象）跟踪非重症肺炎的临床过程，并将其与其他持续快速呼吸（呼吸频率在第 3 天超过年龄限制）。

零假设：

口服双倍剂量阿莫西林的治疗结果与标准剂量阿莫西林没有区别，用于治疗 2-59 个月大儿童的非重症肺炎三天。

研究人群和地点：

病人：

他们将从前往巴基斯坦大型三级医院门诊部 (OPD) 的患者中招募。

同意：

将向父母解释研究的目的，并获得参与的口头知情同意书。 附上拟议的同意书（附件。 1).

学习规划：

这将是一项随机、双盲、多中心试验。

释义：

ARI 是根据 WHO ARI 项目指南 2 定义的，适用于咳嗽或呼吸困难的儿童。

根据 WHO ARI 标准病例管理分类 2，临床解决方案定义为呼吸频率恢复正常（无肺炎）。

临床失败被定义为胸部凹陷的发展；或任何其他危险信号；或在第 5 天或之后持续快速呼吸导致治疗改变。

改善将被定义为较慢的呼吸频率（回到年龄的正常范围，或与之前的评估相比降低超过 5），根据母亲更好地喂养和比之前的评估更低的体温。

同样将被定义为仍在快速呼吸（与之前的评估相比呼吸频率±5次/分钟或更高），没有胸部凹陷和/或危险迹象。

更糟将被定义为下胸部凹陷或任何危险迹象的发展。

复发定义为在最初呼吸急促消失后第 14 天出现肺炎复发迹象。

跟进：

所有儿童将在第 3、5 和 14 天接受随访。

样本量：

记住 MASCOT 研究（1999 - 2001）中使用阿莫西林的总体治疗失败率为 20.9%，预计使用标准剂量阿莫西林无效的患者比例将约为 21.0%。7 为了双倍剂量要更有效，与标准剂量相比，治疗成功率的差异应该超过 5%。 我们假设双剂量阿莫西林的失败率不会超过 13%。 通过使用 80% 的功效和 95% 的置信区间，每组的估计样本量为 369。 假设失访率为 15%（因为这是一项门诊研究并进行第 14 天的随访），估计样本量将为每组 425 名患者，总共 850 名患者。 因此，将有 900 名患者参加一个半 ARI 季。

数据输入和分析：

数据表格将全部填写在自动复印表格上，并由现场协调员审核。

数据将使用 Epi Info 6 输入，并由两个独立的操作员输入两次，两个数据库都将使用 Epi Info 6 进行验证。

结果措施：

根据 WHO ARI 标准病例管理分类，临床解决方案定义为第 5 天呼吸频率恢复正常（无肺炎）。

临床/治疗失败定义为胸部凹陷的发展；或任何其他危险信号；或在第 5 天或之后持续快速呼吸导致治疗改变。

数据分析：

分析将在意向治疗的基础上进行。 对于主要结果，治疗失败的比例及其 95% CI 将针对两种方案进行计算。 然后我们将使用替代标准和 WHO 定义的常规治疗失败标准比较治疗失败的比例。