Wirksamkeitsstudie für Amoxicillin im Vergleich zur doppelten Standarddosis bei nicht schwerer Pneumonie nach WHO-Definition

EINLEITUNG:

Die Standard-Case-Management-Strategie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur Reduzierung der ARI-bedingten Sterblichkeit empfiehlt orales Cotrimoxazol und orales Amoxicillin als Mittel der ersten Wahl zur Behandlung von Lungenentzündungen. 1989 übernahm das pakistanische Gesundheitsministerium (MOH) diese Strategie zur Kontrolle der ARI-Sterblichkeit und empfahl Cotrimoxazol zur Behandlung von ambulanter Lungenentzündung aufgrund geringerer Kosten. Eine Reihe von anschließend durchgeführten Studien hat eine signifikante In-vivo- und In-vitro-Resistenz von H. influenzae und S. pneumoniae, den häufigsten Bakterien, die Lungenentzündungen im Kindesalter verursachen, gegenüber Cotrimoxazol gezeigt.

Diese Zunahme des klinischen Versagens bei oralem Cotrimoxazol hat sowohl auf nationalen als auch auf internationalen Foren großen Druck auf das National ARI Control Program of Pakistan ausgeübt, seine Empfehlungen von Cotrimoxazol auf Amoxicillin als Erstlinientherapie zu ändern. Neben der Wirksamkeit bei nicht schwerer Lungenentzündung hat Amoxicillin eine gute Wirksamkeit bei Kindern mit schwerer Lungenentzündung und bakteriämischen Kindern gezeigt.

obwohl auf einer Fall-zu-Fall-Basis für Lungenentzündung, In-vitro-Resistenz nicht sehr gut mit In-vivo-Versagen korreliert. Man kann die Hypothese aufstellen, dass, wenn bakterielle Lungenentzündung einen bestimmten Anteil aller Lungenentzündungsfälle ausmacht, der Anstieg der klinischen Misserfolge mit der zunehmenden antimikrobiellen Resistenz von S. pneumoniae und H. influenzae gegenüber Amoxicillin zusammenhängen kann.

Die WHO-Kriterien für ein Therapieversagen werden als zu streng empfunden. Eine Verbesserung ist definiert als die Rückkehr der Atemfrequenz unter die Grenze für dieses bestimmte Alter nach 48 Stunden. Einige der Kinder mit viraler Pneumonie werden bei der ersten Nachuntersuchung weiterhin eine Atemfrequenz über dem Grenzwert haben. Diese Kinder sind ansonsten gesund und zeigen keine Anzeichen einer Verschlechterung der Krankheit, würden aber nach WHO-Kriterien als Therapieversagen eingestuft. Die Therapieversagensraten werden daher durch die verwendeten Definitionen beeinflusst.

Die vorhandenen Daten zeigen, dass, wenn wir die Dosis von Amoxicillin erhöhen, um höhere MHK-Werte zu erreichen, die Eradikation des verursachenden Organismus tendenziell viel vollständiger ist. Bisher wurde noch keine klinische Studie durchgeführt, um diese wichtige Frage bei der Behandlung von Lungenentzündungen im Kindesalter zu beantworten.

Wir schlagen eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Doppelblindstudie vor, in der wir drei Tage lang orales Amoxicillin in Standard- und Doppeldosis zur Behandlung von nicht schwerer Lungenentzündung bei Kindern unter fünf Jahren vergleichen werden.

Hauptziele:

1. Vergleich des Anteils der Kinder im Alter von 2 bis 59 Monaten mit nicht schwerer Pneumonie, die am Tag 5 mit der Standarddosis (15 mg/kg/8 h) eine klinische Besserung erreichen, im Vergleich zur doppelten Dosis (30 mg/kg/8 h) von orale Amoxicillin-Therapie für 3 Tage gegeben.

Sekundäres Ziel:

Den klinischen Verlauf einer nicht schweren Pneumonie mit den alternativen Kriterien eines Behandlungsversagens (Anzeichen einer Verschlechterung, d. h. Einziehen in den unteren Brustkorb und Auftreten von Gefahrenzeichen) am oder vor Tag 3 zu verfolgen und sie mit anderen Kindern zu vergleichen, die eine anhaltend schnelle Atmung haben (Atemfrequenz über der Altersgrenze) an Tag 3.

Nullhypothese:

Das Therapieergebnis mit der doppelten Dosis von oralem Amoxicillin unterscheidet sich nicht von der Standarddosis von Amoxicillin, wenn es drei Tage lang zur Behandlung einer nicht schweren Lungenentzündung bei Kindern im Alter von 2 bis 59 Monaten angewendet wird.

STUDIENPOPULATION UND STANDORT:

Patienten:

Sie werden aus den ambulanten Abteilungen (OPD) in großen Krankenhäusern der Tertiärversorgung in Pakistan rekrutiert.

ZUSTIMMUNG:

Der Zweck der Studie wird den Eltern erklärt und eine mündliche Einverständniserklärung zur Teilnahme eingeholt. Eine vorgeschlagene Einwilligungserklärung ist beigefügt (Anhang. 1).

Studiendesign:

Dies wird eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie sein.

Definitionen:

ARI ist gemäß den Richtlinien des WHO-ARI-Programms 2 für Kinder definiert, die entweder Husten oder Atembeschwerden haben.

Eine klinische Auflösung ist definiert als Rückkehr der Atemfrequenz zum Normalzustand (keine Pneumonie) gemäß WHO ARI Standard Case Management Klassifikation 2.

Klinisches Versagen ist definiert als Entwicklung eines Einziehens der Brust; oder jedes andere Gefahrenzeichen; oder anhaltendes schnelles Atmen bei der Nachuntersuchung an Tag 5 oder danach, was zu einer Änderung der Therapie führt.

Verbessert wird definiert als eine langsamere Atemfrequenz (entweder zurück in den normalen Altersbereich oder um mehr als 5 niedriger im Vergleich zur vorherigen Bewertung), eine bessere Ernährung je nach Mutter und eine niedrigere Körpertemperatur als bei der vorherigen Bewertung.

Gleiches gilt als immer noch schnell atmend (Atemfrequenz ± 5 Atemzüge/Minute im Vergleich zur vorherigen Bewertung oder höher), ohne Brusteinzug und/oder Gefahrenzeichen.

Schlimmer wird definiert als die Entwicklung eines Einziehens in den unteren Brustkorb oder irgendein Gefahrenzeichen.

Ein Rückfall ist definiert als die Entwicklung von Rezidivzeichen einer Lungenentzündung bis zum 14. Tag, nachdem die schnelle Atmung zunächst verschwunden ist.

Nachverfolgen:

Alle Kinder werden an den Tagen 3, 5 und 14 nachuntersucht.

Probengröße:

Unter Berücksichtigung der Gesamtbehandlungsversagensrate von 20,9 % mit Amoxicillin aus der MASCOT-Studie (1999–2001) wird erwartet, dass der Anteil der Patienten, die auf Amoxicillin in der Standarddosis nicht ansprechen, bei etwa 21,0 % liegen wird.7 doppelte Dosis, um wirksamer zu sein, sollte ein Unterschied von mehr als 5 % in der Behandlungserfolgsrate im Vergleich zur Standarddosis bestehen. Wir gehen davon aus, dass die Misserfolgsrate bei doppelter Amoxicillin-Dosis nicht mehr als 13 % betragen wird. Unter Verwendung der Trennschärfe von 80 % und des Konfidenzintervalls von 95 % ergibt sich eine geschätzte Stichprobengröße von 369 für jede Gruppe. Unter der Annahme, dass der Nachsorgeverlust 15 % beträgt (da es sich um eine ambulante Studie handelt und eine Nachsorge am 14. Tag erfolgt), beträgt die geschätzte Stichprobengröße 425 Patienten in jeder Gruppe, insgesamt also 850 Patienten. Somit werden 900 Patienten in anderthalb ARI-Saisons eingeschrieben.

DATENEINGABE UND ANALYSE:

Datenformulare werden alle auf Autocopy-Formularen ausgefüllt und vom Standortkoordinator überprüft.

Die Daten werden mit Epi Info 6 eingegeben und zweimal von zwei separaten Bedienern eingegeben, und beide Datenbanken werden mit Epi Info 6 validiert.

Zielparameter:

Eine klinische Auflösung ist definiert als Rückkehr der Atemfrequenz auf den Normalwert (keine Pneumonie) an Tag 5 gemäß der WHO-ARI-Standardklassifikation für das Fallmanagement.

Klinisches/Behandlungsversagen ist definiert als Entwicklung eines Einziehens der Brust; oder jedes andere Gefahrenzeichen; oder anhaltendes schnelles Atmen bei der Nachuntersuchung an Tag 5 oder danach, was zu einer Änderung der Therapie führt.

Datenanalyse:

Die Analyse wird auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Für den primären Endpunkt werden der Anteil der Therapieversagen und ihr 95 %-KI für beide Regime berechnet. Dann werden wir den Anteil des Therapieversagens anhand alternativer Kriterien und der von der WHO definierten Kriterien für ein konventionelles Therapieversagen vergleichen.