Effektstudie for standard versus dobbel dose av amoxicillin i WHO-definert ikke-alvorlig lungebetennelse

INTRODUKSJON:

Verdens helseorganisasjons (WHO) standard saksbehandlingsstrategi for å redusere ARI-relatert dødelighet anbefaler oral cotrimoxazol og oral amoxicillin som førstelinjemedisiner for behandling av lungebetennelse. I 1989 vedtok det pakistanske helsedepartementet (MOH) denne strategien for å kontrollere ARI-dødelighet og anbefalte cotrimoxazol for behandling av poliklinisk lungebetennelse på grunn av lavere kostnader. En rekke studier som er utført i ettertid har vist signifikant in vivo og in vitro resistens av H. influenzae og S. pneumoniae, de vanligste bakteriene som forårsaker lungebetennelse i barndommen, overfor cotrimoxazol.

Denne økningen i klinisk svikt med oral cotrimoxazol har lagt mye press både på nasjonale og internasjonale fora på National ARI Control Program of Pakistan for å endre sine anbefalinger fra cotrimoxazol til amoxicillin som første behandlingslinje. I tillegg til å være effektivt for ikke-alvorlig lungebetennelse, har amoxicillin vist god effekt hos barn med alvorlig lungebetennelse og barn med bakterier.

Selv om in vitro-resistens på sak til sak-basis for lungebetennelse ikke korrelerer særlig godt med in vivo-svikt. Man kan anta at dersom bakteriell lungebetennelse er en viss andel av alle lungebetennelsestilfeller, kan økningen i kliniske feil ha sammenheng med økende antimikrobiell resistens av S. pneumoniae og H. influenzae overfor amoxicillin.

Det oppleves at WHOs kriterier for behandlingssvikt er for strenge. Forbedring er definert som tilbakeføring av respirasjonsfrekvensen til under grensen for den aktuelle alderen ved 48 timer. Noen av barna med viral lungebetennelse vil fortsatt ha respirasjonsfrekvens over grensen ved første oppfølging. Disse barna er ellers friske og viser ingen tegn til forverring av sykdommen, men i henhold til WHOs kriterier vil de bli klassifisert som behandlingssvikt. Behandlingssviktfrekvensen påvirkes derfor av definisjonene som brukes.

Eksisterende data viser at hvis vi øker dosen av amoxicillin for å oppnå høyere MICs, har utryddelsen av forårsakende organisme en tendens til å være mye mer fullstendig. Foreløpig er det ikke utført noen kliniske studier for å ta opp dette viktige spørsmålet i behandlingen av lungebetennelse i barndommen.

Vi foreslår en multisenter, randomisert, kontrollert dobbeltblind studie der vi vil sammenligne standard versus dobbel dose oral amoxicillin i tre dager for behandling av ikke-alvorlig lungebetennelse hos barn under fem år.

Primære mål:

1. For å sammenligne andelen barn i alderen 2 - 59 måneder med ikke-alvorlig lungebetennelse, som oppnår klinisk oppløsning på dag 5 med standard (15 mg/kg/8 timer) versus dobbel dose (30 mg/kg/8 timer) av oral amoxicillinbehandling gitt i 3 dager.

Sekundært mål:

Å følge det kliniske forløpet av ikke-alvorlig lungebetennelse med de alternative kriteriene for behandlingssvikt (tegn på forverring, dvs. nedre brystkasse og opptreden av faretegn) på eller før dag 3 og sammenligne dem med andre barn som har vedvarende rask pust (respirasjonsfrekvens) over aldersgrensen) på dag 3.

Nullhypotesen:

Behandlingsresultatet med dobbel dose oral amoxicillin er ikke forskjellig fra standarddosen av amoxicillin, når det brukes i tre dager for behandling av ikke-alvorlig lungebetennelse hos 2-59 måneder gamle barn.

STUDIEBEFOLKNING OG NETTSTED:

Pasienter:

De vil bli rekruttert fra de som kommer til polikliniske avdelinger (OPD) ved store tertiærsykehus i Pakistan.

SAMTYKKE:

Hensikten med studien vil bli forklart til foreldre og muntlig informert samtykke til deltakelse innhentes. Et forslag til samtykkeskjema er vedlagt (vedlegg. 1).

Studere design:

Dette vil være en randomisert, dobbeltblind, multisenterforsøk.

Definisjoner:

ARI er definert i henhold til WHO ARI Program retningslinjer 2 for barn som enten har hoste eller pustevansker.

En klinisk oppløsning er definert som tilbakevending av respirasjonsfrekvensen til normal (ingen lungebetennelse) i henhold til WHO ARI standard case management classification 2.

Klinisk svikt er definert som utvikling av inntrekking av brystet; eller andre faretegn; eller vedvarende rask pust på dag 5 oppfølging eller deretter som fører til behandlingsendring.

Forbedret vil bli definert som langsommere respirasjonsfrekvens (enten tilbake til normalområdet for alder, eller lavere med mer enn 5 sammenlignet med tidligere evaluering), mating bedre i henhold til mor og lavere kroppstemperatur enn tidligere vurdering.

Det samme vil bli definert som fortsatt å puste raskt (respirasjonsfrekvens ± 5 pust/minutt sammenlignet med tidligere evaluering eller høyere enn det), uten inntrekking av brystet og/eller faretegn.

Verre vil bli definert som utvikling av inntrekking av nedre brystkasse eller ethvert faretegn.

Et tilbakefall er definert som utvikling av tilbakevendende tegn på lungebetennelse til dag 14 etter at rask pust har forsvunnet innledningsvis.

Følge opp:

Alle barn vil bli fulgt opp dag 3, 5 og 14.

Eksempelstørrelse:

Med tanke på den totale behandlingssviktfrekvensen på 20,9 % med amoxicillin fra MASCOT-studien (1999 - 2001), forventes det at andelen pasienter som ikke vil svare med standarddose amoxicillin vil være rundt 21,0 %7. dobbel dose for å være mer effektiv bør det være en forskjell på mer enn 5 % i suksessraten for behandling sammenlignet med standarddosen. Vi antar at sviktprosenten ikke vil være mer enn 13 % med dobbel dose amoxicillin. Ved å bruke kraften på 80 % og konfidensintervallet på 95 %, kommer den estimerte utvalgsstørrelsen til 369 for hver gruppe. Forutsatt at tapet for oppfølging er 15 % (ettersom det er en utpasientstudie og med dag 14 oppfølging) vil den estimerte prøvestørrelsen være 425 pasienter i hver gruppe, totalt 850 pasienter. Dermed vil 900 pasienter bli registrert i en og en halv ARI-sesong.

DATALEGGING OG ANALYSE:

Dataskjemaer vil alle fylles ut på autokopieringsskjemaer og vil bli gjennomgått av nettstedskoordinatoren.

Data vil bli lagt inn ved hjelp av Epi Info 6 og vil bli lagt inn to ganger av to separate operatører, og begge databasene vil bli validert med Epi Info 6.

Utfallsmål:

En klinisk oppløsning er definert som tilbakevending av respirasjonsfrekvensen til normal (ingen lungebetennelse) på dag 5, i henhold til WHO ARI standard case management klassifisering.

Klinisk/behandlingssvikt er definert som utvikling av inntrekking av brystet; eller andre faretegn; eller vedvarende rask pust på dag 5 oppfølging eller deretter som fører til behandlingsendring.

Dataanalyse:

Analyse vil bli utført på grunnlag av intensjon å behandle. For primært utfall vil andelen behandlingssvikt og deres 95 % KI beregnes for begge de to regimene. Deretter vil vi sammenligne andel terapisvikt ved å bruke alternative kriterier og WHO definerte konvensjonelle terapisviktkriterier.