Studie účinnosti pro standardní versus dvojitou dávku amoxicilinu u nezávažné pneumonie definované WHO

ÚVOD:

Standardní strategie řízení případů Světové zdravotnické organizace (WHO) pro snížení mortality související s ARI doporučuje perorální kotrimoxazol a perorální amoxicilin jako léky první volby pro léčbu pneumonie. V roce 1989 přijalo pákistánské ministerstvo zdravotnictví (MOH) tuto strategii ke kontrole úmrtnosti na ARI a doporučilo kotrimoxazol pro léčbu ambulantních pneumonií kvůli nižším nákladům. Řada následně provedených studií prokázala významnou in vivo a in vitro rezistenci H. influenzae a S. pneumoniae, nejčastějších bakterií způsobujících dětskou pneumonii, vůči kotrimoxazolu.

Tento nárůst klinického selhání při perorálním podávání kotrimoxazolu vyvolal velký tlak na národních i mezinárodních fórech Národního programu kontroly ARI v Pákistánu na změnu jeho doporučení z kotrimoxazolu na amoxicilin jako první linii léčby. Kromě toho, že je amoxicilin účinný u nezávažné pneumonie, prokázal dobrou účinnost u dětí s těžkou pneumonií a bakteriemických dětí.

ačkoliv případ od případu u pneumonie, rezistence in vitro nekoreluje příliš dobře se selháním in vivo. Lze předpokládat, že pokud bakteriální pneumonie tvoří určitý podíl všech případů pneumonie, nárůst klinických selhání může souviset se zvyšující se antimikrobiální rezistencí S. pneumoniae a H. influenzae na amoxicilin.

Má se za to, že kritéria WHO pro selhání léčby jsou příliš přísná. Zlepšení je definováno jako návrat dechové frekvence pod mezní hodnotu pro daný věk za 48 hodin. Některé z dětí s virovou pneumonií budou mít při prvním sledování dechovou frekvenci nad mezní hodnotou. Tyto děti jsou jinak v pořádku a nevykazují žádné známky zhoršení onemocnění, ale podle kritérií WHO by byly klasifikovány jako selhání léčby. Míra selhání léčby je tedy ovlivněna použitými definicemi.

Dosavadní údaje ukazují, že pokud zvýšíme dávku amoxicilinu, abychom dosáhli vyšších MIC, pak bude eradikace kauzálního organismu mnohem úplnější. Dosud nebyla provedena žádná klinická studie, která by se zabývala touto důležitou otázkou v léčbě dětské pneumonie.

Navrhujeme multicentrickou, randomizovanou, kontrolovanou dvojitě zaslepenou studii, ve které budeme porovnávat standardní a dvojitou dávku perorálního amoxicilinu po dobu tří dnů pro léčbu nezávažné pneumonie u dětí mladších pěti let.

Primární cíle:

1. Porovnat podíl dětí ve věku 2 - 59 měsíců s nezávažnou pneumonií, které dosáhnou klinického ústupu 5. den při standardní (15 mg/kg/8hod) oproti dvojnásobné dávce (30 mg/kg/8hod) perorální léčba amoxicilinem po dobu 3 dnů.

Sekundární cíl:

Sledovat klinický průběh nezávažné pneumonie s alternativními kritérii selhání léčby (známky zhoršení, tj. stažení dolní části hrudníku a výskyt nebezpečných známek) 3. den nebo dříve a porovnat je s jinými dětmi, které mají trvale zrychlené dýchání (dechovou frekvenci nad hranicí věku) v den 3.

Nulová hypotéza:

Výsledek terapie dvojitou dávkou perorálního amoxicilinu se neliší od standardní dávky amoxicilinu, pokud se používá po dobu tří dnů k léčbě nezávažné pneumonie u dětí ve věku 2–59 měsíců.

STUDIJNÍ POPULACE A MÍSTO:

Pacienti:

Budou se rekrutovat z těch, kteří přicházejí do ambulantních oddělení (OPD) ve velkých nemocnicích terciární péče v Pákistánu.

SOUHLAS:

Účel studie bude vysvětlen rodičům a bude získán ústní informovaný souhlas s účastí. V příloze naleznete navrhovaný formulář souhlasu (příloha. 1).

Studovat design:

Půjde o randomizovanou, dvojitě zaslepenou, multicentrickou studii.

Definice:

ARI je definováno podle pokynů programu WHO ARI 2 pro děti, které mají kašel nebo obtížné dýchání.

Klinické vymizení je definováno jako návrat dechové frekvence k normálu (bez pneumonie) podle standardní klasifikace případu ARI WHO 2.

Klinické selhání je definováno jako rozvoj vtažení hrudníku; nebo jakýkoli jiný nebezpečný znak; nebo přetrvávání zrychleného dýchání v den 5 sledování nebo poté, což vede ke změně terapie.

Zlepšená bude definována jako pomalejší dechová frekvence (buď zpět do normálního rozmezí pro věk, nebo nižší o více než 5 ve srovnání s předchozím hodnocením), lepší krmení podle matky a nižší tělesná teplota než v předchozím hodnocení.

Totéž bude definováno jako klidné rychlé dýchání (dechová frekvence ± 5 dechů/minutu ve srovnání s předchozím hodnocením nebo vyšší), bez vtažení hrudníku a/nebo znamení nebezpečí.

Horší bude rozvoj vtažení dolní části hrudníku nebo jakékoli nebezpečné znamení.

Recidiva je definována jako rozvoj rekurentních příznaků pneumonie do 14. dne poté, co zrychlené dýchání zpočátku vymizelo.

Následovat:

Všechny děti budou sledovány 3., 5. a 14. den.

Velikost vzorku:

S ohledem na celkovou míru selhání léčby 20,9 % u amoxicilinu ze studie MASCOT (1999 - 2001) se očekává, že podíl pacientů, kteří nebudou reagovat na standardní dávku amoxicilinu, bude kolem 21,0 %.7 dvojitá dávka, aby byla účinnější, měl by být rozdíl v úspěšnosti léčby více než 5 % ve srovnání se standardní dávkou. Předpokládáme, že míra selhání nebude větší než 13 % při dvojnásobné dávce amoxicilinu. Při použití mocniny 80 % a intervalu spolehlivosti 95 % se odhadovaná velikost vzorku dostane na 369 pro každou skupinu. Za předpokladu, že ztráta při sledování je 15 % (protože se jedná o studii ambulantní pacienty a sledování 14. dne), bude odhadovaná velikost vzorku 425 pacientů v každé skupině, celkem 850 pacientů. Během jedné a půl sezóny ARI tak bude zařazeno 900 pacientů.

ZADÁVÁNÍ A ANALÝZA DAT:

Všechny datové formuláře budou vyplněny na automatických formulářích a budou zkontrolovány koordinátorem webu.

Data budou zadána pomocí Epi Info 6 a budou zadána dvakrát dvěma samostatnými operátory a obě databáze budou ověřeny pomocí Epi Info 6.

Výsledná opatření:

Klinické vymizení je definováno jako návrat dechové frekvence k normálu (bez pneumonie) 5. den podle standardní klasifikace řízení případů podle WHO ARI.

Klinické/léčebné selhání je definováno jako rozvoj vtažení hrudníku; nebo jakýkoli jiný nebezpečný znak; nebo přetrvávání zrychleného dýchání v den 5 sledování nebo poté, což vede ke změně terapie.

Analýza dat:

Analýza bude provedena na základě záměru léčit. Pro primární výsledek se pro oba dva režimy vypočítá podíl selhání terapie a jejich 95% CI. Poté porovnáme podíl selhání terapie pomocí alternativních kritérií a WHO definovala kritéria selhání konvenční terapie.