Werkzaamheidsstudie voor standaard versus dubbele dosis amoxicilline bij door de WHO gedefinieerde niet-ernstige pneumonie

INVOERING:

De standaard casemanagementstrategie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor het verminderen van ARI-gerelateerde mortaliteit beveelt orale cotrimoxazol en orale amoxicilline aan als eerstelijnsgeneesmiddelen voor de behandeling van longontsteking. In 1989 nam het Pakistaanse ministerie van Volksgezondheid (MOH) deze strategie aan om de ARI-mortaliteit onder controle te houden en adviseerde cotrimoxazol voor de behandeling van poliklinische longontsteking vanwege lagere kosten. Een aantal later uitgevoerde studies hebben significante in vivo en in vitro resistentie aangetoond van H. influenzae en S. pneumoniae, de meest voorkomende bacterie die longontsteking bij kinderen veroorzaakt, tegen cotrimoxazol.

Deze toename van klinisch falen met oraal cotrimoxazol heeft zowel op nationale als internationale fora veel druk uitgeoefend op het nationale ARI-controleprogramma van Pakistan om zijn aanbevelingen te wijzigen van cotrimoxazol in amoxicilline als eerstelijnstherapie. Naast werkzaamheid bij niet-ernstige pneumonie is amoxicilline ook werkzaam gebleken bij kinderen met ernstige pneumonie en kinderen met bacteriëmie.

hoewel in vitro-resistentie per geval voor longontsteking niet erg goed correleert met in vivo mislukkingen. Men kan veronderstellen dat als bacteriële pneumonie een bepaald deel is van alle gevallen van pneumonie, de toename van klinische mislukkingen verband kan houden met toenemende antimicrobiële resistentie van S. pneumoniae en H. influenzae tegen amoxicilline.

Men is van mening dat de WHO-criteria voor falen van de behandeling te streng zijn. Verbetering wordt gedefinieerd als de terugkeer van de ademhalingsfrequentie tot onder de grenswaarde voor die bepaalde leeftijd na 48 uur. Sommige kinderen met virale pneumonie zullen bij de eerste follow-up een ademhalingsfrequentie blijven hebben die hoger is dan de grenswaarde. Deze kinderen maken het verder goed en vertonen geen tekenen van verergering van de ziekte, maar zouden volgens de WHO-criteria worden geclassificeerd als falende behandeling. De faalpercentages van de behandeling worden dus beïnvloed door de gebruikte definities.

De bestaande gegevens laten zien dat als we de dosis amoxicilline verhogen om hogere MIC's te bereiken, de uitroeiing van het veroorzakende organisme veel vollediger is. Tot nu toe is er geen klinische studie uitgevoerd om deze belangrijke vraag bij de behandeling van longontsteking bij kinderen aan te pakken.

We stellen een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde studie voor waarin we standaard versus dubbele orale amoxicilline gedurende drie dagen zullen vergelijken voor de behandeling van niet-ernstige pneumonie bij kinderen jonger dan vijf jaar.

Primaire doelen:

1. Vergelijking van het percentage kinderen van 2 - 59 maanden oud dat zich presenteert met niet-ernstige pneumonie, die op dag 5 klinische genezing bereiken met standaard (15 mg/kg/8 uur) versus dubbele dosis (30 mg/kg/8 uur) orale behandeling met amoxicilline gedurende 3 dagen.

Secundaire doelstelling:

Het klinische beloop van niet-ernstige pneumonie volgen met de alternatieve criteria van falen van de behandeling (tekenen van verslechtering, d.w.z. intrekking van de onderborst en tekenen van gevaar) op of vóór dag 3 en deze vergelijken met andere kinderen die aanhoudend snel ademen (ademhalingsfrequentie). boven de grens voor leeftijd) op dag 3.

Nulhypothese:

Het therapieresultaat met een dubbele dosis oraal amoxicilline verschilt niet van de standaarddosis amoxicilline, wanneer het gedurende drie dagen wordt gebruikt voor de behandeling van niet-ernstige pneumonie bij kinderen van 2-59 maanden oud.

ONDERZOEKSBEVOLKING EN SITE:

Patiënten:

Ze zullen worden gerekruteerd uit degenen die naar poliklinieken (OPD) komen in grote tertiaire ziekenhuizen in Pakistan.

TOESTEMMING:

Het doel van het onderzoek zal aan de ouders worden uitgelegd en er zal mondeling geïnformeerde toestemming voor deelname worden verkregen. Een voorgenomen toestemmingsformulier is bijgevoegd (bijlage. 1).

Studie ontwerp:

Dit zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische studie zijn.

Definities:

ARI is gedefinieerd volgens de richtlijnen van het WHO ARI-programma 2 voor kinderen die hoesten of moeilijk ademen.

Een klinische resolutie wordt gedefinieerd als terugkeer van de ademhalingsfrequentie naar normaal (geen pneumonie) volgens de WHO ARI-standaard casemanagementclassificatie 2.

Klinisch falen wordt gedefinieerd als ontwikkeling van borstintrekking; of een ander gevaarsteken; of aanhoudende snelle ademhaling op dag 5 follow-up of daarna leidend tot verandering van therapie.

Verbeterd wordt gedefinieerd als een langzamere ademhalingsfrequentie (hetzij terug naar het normale bereik voor leeftijd, of meer dan 5 lager in vergelijking met eerdere evaluatie), betere voeding volgens moeder en lagere lichaamstemperatuur dan eerdere beoordeling.

Hetzelfde wordt gedefinieerd als nog steeds snel ademhalen (ademhalingsfrequentie ± 5 ademhalingen/minuut vergeleken met eerdere evaluatie of hoger), zonder intrekking van de borstkas en/of gevaarteken.

Erger zal worden gedefinieerd als de ontwikkeling van het intrekken van de onderborst of een ander teken van gevaar.

Een terugval wordt gedefinieerd als de ontwikkeling van terugkerende tekenen van longontsteking tot dag 14 nadat de snelle ademhaling aanvankelijk is verdwenen.

Opvolgen:

Alle kinderen worden gevolgd op dag 3, 5 en 14.

Steekproefgrootte:

Rekening houdend met het algehele faalpercentage van de behandeling met amoxicilline van 20,9% uit de MASCOT-studie (1999 - 2001), wordt verwacht dat het percentage patiënten dat niet zal reageren met de standaarddosis amoxicilline rond de 21,0% zal liggen.7 dubbele dosis om doeltreffender te zijn, moet er een verschil van meer dan 5% zijn in het succespercentage van de behandeling in vergelijking met de standaarddosis. We gaan ervan uit dat het faalpercentage niet meer dan 13% zal zijn bij een dubbele dosis amoxicilline. Door gebruik te maken van het vermogen van 80% en het betrouwbaarheidsinterval van 95% komt de geschatte steekproefomvang uit op 369 voor elke groep. Ervan uitgaande dat het verlies voor follow-up 15% is (aangezien het een onderzoek is zonder patiënten en met een follow-up op dag 14), zal de geschatte steekproefomvang 425 patiënten in elke groep zijn, een totaal van 850 patiënten. In anderhalf ARI-seizoen zullen dus 900 patiënten worden ingeschreven.

GEGEVENS INVOER EN ANALYSE:

Gegevensformulieren worden allemaal ingevuld op automatische kopieerformulieren en worden beoordeeld door de sitecoördinator.

Gegevens worden ingevoerd met behulp van Epi Info 6 en twee keer ingevoerd door twee afzonderlijke operators en beide databases worden gevalideerd met behulp van Epi Info 6.

Uitkomstmaten:

Een klinische resolutie wordt gedefinieerd als terugkeer van de ademhalingsfrequentie naar normaal (geen pneumonie) op dag 5, volgens de WHO ARI-standaard casemanagementclassificatie.

Klinisch/behandelingsfalen wordt gedefinieerd als ontwikkeling van borstintrekking; of een ander gevaarsteken; of aanhoudende snelle ademhaling op dag 5 follow-up of daarna leidend tot verandering van therapie.

Gegevensanalyse:

De analyse wordt uitgevoerd op intention-to-treat-basis. Voor de primaire uitkomst wordt het percentage mislukte therapieën en hun 95%-BI berekend voor beide regimes. Vervolgens zullen we het percentage therapiefalen vergelijken met behulp van alternatieve criteria en de door de WHO gedefinieerde conventionele criteria voor therapiefalen.