Studio di efficacia per la dose standard rispetto alla dose doppia di amoxicillina nella polmonite non grave definita dall'OMS

INTRODUZIONE:

La strategia standard di gestione dei casi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per ridurre la mortalità correlata alle ARI raccomanda il cotrimoxazolo orale e l'amoxicillina orale come farmaci di prima linea per il trattamento della polmonite. Nel 1989, il Ministero della Salute pakistano (MOH) ha adottato questa strategia per controllare la mortalità per ARI e ha raccomandato il cotrimossazolo per il trattamento della polmonite ambulatoriale a causa dei costi inferiori. Numerosi studi successivamente eseguiti hanno mostrato una significativa resistenza in vivo e in vitro di H. influenzae e S. pneumoniae, i batteri più comuni che causano la polmonite infantile, al cotrimossazolo.

Questo aumento dell'insuccesso clinico con il cotrimossazolo orale ha esercitato molta pressione sia nei forum nazionali che internazionali sul Programma nazionale di controllo delle ARI del Pakistan per modificare le sue raccomandazioni dal cotrimossazolo all'amoxicillina come prima linea di terapia. Oltre ad essere efficace per la polmonite non grave, l'amoxicillina ha mostrato una buona efficacia nei bambini con polmonite grave e nei bambini batteriemici.

anche se caso per caso per la polmonite, la resistenza in vitro non si correla molto bene con i fallimenti in vivo. Si può ipotizzare che se la polmonite batterica è una certa proporzione di tutti i casi di polmonite, l'aumento dei fallimenti clinici può essere correlato all'aumento della resistenza antimicrobica di S. pneumoniae e H. influenzae all'amoxicillina.

Si ritiene che i criteri dell'OMS per il fallimento del trattamento siano troppo rigorosi. Il miglioramento è definito come il ritorno della frequenza respiratoria al di sotto del limite per quella particolare età a 48 ore. Alcuni dei bambini con polmonite virale continueranno ad avere una frequenza respiratoria superiore al cut off al primo follow-up. Questi bambini per il resto stanno bene e non mostrano segni di peggioramento della malattia, ma secondo i criteri dell'OMS sarebbero classificati come fallimento del trattamento. I tassi di fallimento del trattamento sono quindi influenzati dalle definizioni utilizzate.

I dati esistenti mostrano che se aumentiamo la dose di amoxicillina per ottenere MIC più elevate, l'eradicazione dell'organismo responsabile tende ad essere molto più completa. Finora, non è stato condotto alcuno studio clinico per affrontare questa importante questione nel trattamento della polmonite infantile.

Proponiamo uno studio multicentrico, randomizzato, controllato in doppio cieco in cui confronteremo amoxicillina orale standard rispetto a doppia dose per tre giorni per il trattamento della polmonite non grave nei bambini di età inferiore a cinque anni.

Obiettivi primari:

1. Confrontare la proporzione di bambini di età compresa tra 2 e 59 mesi che presentano polmonite non grave, che raggiungono la risoluzione clinica al giorno 5 con la dose standard (15 mg/kg/8 ore) rispetto alla doppia dose (30 mg/kg/8 ore) di terapia orale con amoxicillina somministrata per 3 giorni.

Obiettivo secondario:

Seguire il decorso clinico della polmonite non grave con i criteri alternativi di fallimento del trattamento (segni di deterioramento, ad es. abbassamento del torace e comparsa di segni di pericolo) entro il giorno 3 e confrontarli con altri bambini che hanno una respirazione veloce persistente (frequenza respiratoria sopra il cut off per l'età) il giorno 3.

Ipotesi nulla:

L'esito della terapia con una doppia dose di amoxicillina orale non è diverso dalla dose standard di amoxicillina, se utilizzata per tre giorni per il trattamento della polmonite non grave nei bambini di età compresa tra 2 e 59 mesi.

POPOLAZIONE E SITO DI STUDIO:

Pazienti:

Saranno reclutati tra coloro che arrivano nei reparti ambulatoriali (OPD) nei grandi ospedali di assistenza terziaria in Pakistan.

CONSENSO:

Lo scopo dello studio sarà spiegato ai genitori e il consenso informato orale alla partecipazione sarà ottenuto. Si allega una proposta di modulo di consenso (All. 1).

Disegno dello studio:

Questo sarà uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico.

Definizioni:

L'ARI è definita secondo le linee guida del Programma ARI dell'OMS 2 per i bambini che hanno tosse o difficoltà respiratorie.

Una risoluzione clinica è definita come il ritorno della frequenza respiratoria alla normalità (senza polmonite) secondo la classificazione 2 della gestione dei casi standard ARI dell'OMS.

L'Insuccesso Clinico è definito come lo sviluppo dell'arretramento del torace; o qualsiasi altro segnale di pericolo; o persistenza della respirazione veloce al giorno 5 di follow-up o successivamente che ha portato a un cambio di terapia.

Il miglioramento sarà definito come una frequenza respiratoria più lenta (ritornata al range normale per l'età o inferiore di oltre 5 rispetto alla valutazione precedente), alimentazione migliore secondo la madre e temperatura corporea inferiore rispetto alla valutazione precedente.

Lo stesso sarà definito come respiro ancora veloce (frequenza respiratoria ± 5 respiri/minuto rispetto alla valutazione precedente o superiore), senza ritiro del torace e/o segnale di pericolo.

Peggio sarà definito come lo sviluppo di un disegno della parte inferiore del torace o qualsiasi segno di pericolo.

Una ricaduta è definita come lo sviluppo di segni di recidiva di polmonite fino al giorno 14 dopo che la respirazione veloce è inizialmente scomparsa.

Azione supplementare:

Tutti i bambini saranno seguiti nei giorni 3, 5 e 14.

Misura di prova:

Tenendo presente il tasso complessivo di fallimento del trattamento del 20,9% con amoxicillina dallo studio MASCOT (1999 - 2001), si prevede che la percentuale di pazienti che non risponderanno con la dose standard di amoxicillina sarà di circa il 21,0%.7 Affinché la doppia dose per essere più efficace dovrebbe esserci una differenza di oltre il 5% nel tasso di successo del trattamento rispetto alla dose standard. Partiamo dal presupposto che il tasso di fallimento non sarà superiore al 13% con amoxicillina a doppia dose. Utilizzando la potenza dell'80% e l'intervallo di confidenza del 95%, la dimensione stimata del campione arriva a 369 per ciascun gruppo. Supponendo che la perdita da seguire sia del 15% (poiché si tratta di uno studio ambulatoriale e con un follow-up di 14 giorni), la dimensione stimata del campione sarà di 425 pazienti in ciascun gruppo, per un totale di 850 pazienti. Così 900 pazienti saranno arruolati in una stagione e mezza di ARI.

INSERIMENTO E ANALISI DEI DATI:

I moduli dati saranno tutti compilati su moduli di copia automatica e saranno esaminati dal coordinatore del sito.

I dati verranno inseriti utilizzando Epi Info 6 e verranno inseriti due volte da due operatori separati ed entrambi i database verranno convalidati utilizzando Epi Info 6.

Misure di risultato:

Una risoluzione clinica è definita come il ritorno della frequenza respiratoria alla normalità (senza polmonite) il giorno 5, secondo la classificazione standard di gestione dei casi ARI dell'OMS.

Clinica/trattamento L'insuccesso è definito come lo sviluppo dell'arretramento del torace; o qualsiasi altro segnale di pericolo; o persistenza della respirazione veloce al giorno 5 di follow-up o successivamente che ha portato a un cambio di terapia.

Analisi dei dati:

L'analisi sarà effettuata in base all'intenzione di trattare. Per l'esito primario, la proporzione dei fallimenti terapeutici e il loro IC al 95% saranno calcolati per entrambi i due regimi. Quindi confronteremo la percentuale di fallimento della terapia utilizzando criteri alternativi e criteri di fallimento della terapia convenzionale definiti dall'OMS.