Effektstudie för standard versus dubbel dos av amoxicillin i WHO-definierad icke-svår lunginflammation

INTRODUKTION:

Världshälsoorganisationens (WHO) standardstrategi för fallhantering för att minska ARI-relaterad dödlighet rekommenderar oralt cotrimoxazol och oralt amoxicillin som förstahandsläkemedel för behandling av lunginflammation. 1989 antog Pakistans hälsoministerium (MOH) denna strategi för att kontrollera ARI-dödligheten och rekommenderade cotrimoxazol för behandling av öppenvårdspatienter på grund av lägre kostnader. Ett antal studier som genomfördes därefter har visat signifikant in vivo och in vitro resistens mot cotrimoxazol hos H. influenzae och S. pneumoniae, de vanligaste bakterierna som orsakar barndomslunginflammation.

Denna ökning av kliniska misslyckanden med oral cotrimoxazol har satt stor press på både nationella och internationella forum på det nationella ARI-kontrollprogrammet i Pakistan för att ändra sina rekommendationer från cotrimoxazol till amoxicillin som första behandlingslinje. Förutom att det är effektivt för icke-svår lunginflammation har amoxicillin visat god effekt hos barn med svår lunginflammation och barn med bakterier.

även om in vitro-resistens från fall till fall för lunginflammation inte korrelerar särskilt bra med in vivo-fel. Man kan anta att om bakteriell lunginflammation är en viss andel av alla lunginflammationsfall, kan ökningen av kliniska misslyckanden vara relaterad till ökad antimikrobiell resistens hos S. pneumoniae och H. influenzae mot amoxicillin.

Det anses att WHO:s kriterier för behandlingsmisslyckande är för stränga. Förbättring definieras som att andningsfrekvensen återgår till under gränsvärdet för den specifika åldern vid 48 timmar. En del av barnen med viral lunginflammation kommer att fortsätta att ha en andningsfrekvens över gränsen vid den första uppföljningen. Dessa barn mår annars bra och visar inga tecken på försämring av sjukdomen men enligt WHO:s kriterier skulle de klassas som behandlingsmisslyckande. Antalet behandlingsmisslyckanden påverkas därför av de definitioner som används.

De befintliga data visar att om vi ökar dosen av amoxicillin för att uppnå högre MIC, så tenderar utrotningen av den orsakande organismen att vara mycket mer fullständig. Ännu har ingen klinisk prövning genomförts för att ta itu med denna viktiga fråga vid behandling av barndomslunginflammation.

Vi föreslår en multicenter, randomiserad, kontrollerad dubbelblind studie där vi kommer att jämföra standard kontra dubbeldos oralt amoxicillin under tre dagar för behandling av icke-svår lunginflammation hos barn under fem år.

Primära mål:

1. Att jämföra andelen barn i åldern 2-59 månader med icke-svår lunginflammation, som uppnår klinisk upplösning dag 5 med standarddosen (15 mg/kg/8 tim) kontra dubbeldos (30 mg/kg/8 tim) av oral amoxicillinbehandling ges i 3 dagar.

Sekundärt mål:

Att följa det kliniska förloppet av icke-svår lunginflammation med alternativa kriterier för behandlingsmisslyckande (tecken på försämring d.v.s. nedre bröstkorg och uppkomst av farosignaler) på eller före dag 3 och jämföra dem med andra barn som har ihållande snabb andning (andningsfrekvens). över gränsen för ålder) på dag 3.

Nollhypotesen:

Behandlingsresultat med dubbel dos av oral amoxicillin skiljer sig inte från standarddosen av amoxicillin, när den används i tre dagar för behandling av icke-svår lunginflammation hos 2-59 månader gamla barn.

STUDIEPOPULATION OCH PLATS:

Patienter:

De kommer att rekryteras från dem som kommer till öppenvårdsavdelningar (OPD) på stora tertiärvårdssjukhus i Pakistan.

SAMTYCKE:

Syftet med studien kommer att förklaras för föräldrar och muntligt informerat samtycke till deltagande erhålls. Ett förslag till samtyckesformulär bifogas (bilaga. 1).

Studera design:

Detta kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie.

Definitioner:

ARI definieras enligt WHO ARI Program riktlinjer 2 för barn som har antingen hosta eller svårt att andas.

En klinisk upplösning definieras som återgång av andningsfrekvensen till normal (ingen lunginflammation) enligt WHO ARI standard fallhanteringsklassificering 2.

Kliniskt misslyckande definieras som utveckling av indragning av bröstet; eller andra farosignaler; eller ihållande snabb andning vid dag 5 uppföljning eller därefter vilket leder till behandlingsförändring.

Förbättrad kommer att definieras som långsammare andningsfrekvens (antingen tillbaka till det normala intervallet för ålder, eller lägre med mer än 5 jämfört med tidigare utvärdering), matning bättre enligt mor och lägre kroppstemperatur än tidigare bedömning.

Samma kommer att definieras som att fortfarande andas snabbt (andningsfrekvens ± 5 andetag/minut jämfört med tidigare utvärdering eller högre än så), utan att bröstkorgen dras in och/eller farosignaler.

Värre kommer att definieras som utveckling av nedre bröstkorg eller något farosignal.

Ett återfall definieras som utveckling av återkommande tecken på lunginflammation fram till dag 14 efter att snabb andning har försvunnit initialt.

Uppföljning:

Alla barn kommer att följas upp dag 3, 5 och 14.

Provstorlek:

Med tanke på den totala behandlingssviktfrekvensen på 20,9 % med amoxicillin från MASCOT-studien (1999 - 2001), förväntas andelen patienter som inte kommer att svara med standarddos amoxicillin att vara cirka 21,0 %7. dubbel dos för att vara mer effektiv bör det finnas en skillnad på mer än 5 % i framgångsfrekvensen för behandlingen jämfört med standarddosen. Vi antar att felfrekvensen inte kommer att vara mer än 13 % med dubbel dos amoxicillin. Genom att använda styrkan på 80 % och konfidensintervallet på 95 % kommer den uppskattade urvalsstorleken till 369 för varje grupp. Om man antar att förlusten för uppföljning är 15 % (eftersom det är en utpatientstudie och med uppföljning på dag 14) kommer den uppskattade urvalsstorleken att vara 425 patienter i varje grupp, totalt 850 patienter. Således kommer 900 patienter att skrivas in under en och en halv ARI-säsong.

DATAINFÖRING OCH ANALYS:

Dataformulär kommer alla att fyllas i på autokopieringsformulär och kommer att granskas av platskoordinatorn.

Data kommer att matas in med Epi Info 6 och kommer att matas in två gånger av två separata operatörer och båda databaserna kommer att valideras med Epi Info 6.

Utfallsmått:

En klinisk upplösning definieras som återgång av andningsfrekvensen till normal (ingen lunginflammation) på dag 5, enligt WHO ARIs standardklassificering för fallhantering.

Klinisk/behandlingssvikt definieras som utveckling av indragning av bröstet; eller andra farosignaler; eller ihållande snabb andning vid dag 5 uppföljning eller därefter vilket leder till behandlingsförändring.

Dataanalys:

Analys kommer att utföras på basis av avsikt att behandla. För primärt utfall kommer andelen behandlingsmisslyckanden och deras 95 % CI att beräknas för båda de två regimerna. Sedan kommer vi att jämföra andelen terapisvikt med hjälp av alternativa kriterier och WHO-definierade kriterier för konventionell terapisvikt.