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4歳未満のフェニルケトン尿症患者におけるKuvan® (SPARK)

2017年8月17日 更新者：BioMarin Pharmaceutical

フェニルケトン尿症（PKU）患者におけるサプロプテリン二塩酸塩（Kuvan®）の有効性、安全性、集団薬物動態に関する第 IIIb 相、多施設共同、非盲検、無作為化、対照試験

これは、フェニルケトン尿症 (PKU) の 4 歳未満の乳児および小児におけるサプロプテリン二塩酸塩 (Kuvan®) の有効性、安全性、集団薬物動態を評価するための第 3b 相、多施設、非盲検、無作為化、対照試験です。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (実際)

56

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • イギリス
      • Birmingham、イギリス
        • Research Site
      • London、イギリス
        • Research Site
  • イタリア
      • Bologna、イタリア
        • Research Site
      • Milano、イタリア
        • Research Site
      • Padova、イタリア
        • Research Site
      • Roma、イタリア
        • Research Site
      • Rome、イタリア
        • Research Site
  • オランダ
      • Amsterdam、オランダ
        • Research Site
      • Maastricht、オランダ
        • Research Site
  • オーストリア
      • Graz、オーストリア
        • Research Site
      • Innsbruck、オーストリア
        • Research Site
  • スロバキア
      • Banska Bystrica、スロバキア
        • Research Site
      • Bratislava、スロバキア
        • Research Site
      • Kosice、スロバキア
        • Research Site
  • チェコ
      • Praha 10、チェコ
        • Research Site
  • ドイツ
      • Heidelberg、ドイツ
        • Research Site
      • Munich、ドイツ
        • Research Site
      • Münster、ドイツ
        • Research Site
      • Reutlingen、ドイツ
        • Research Site
  • ベルギー
      • Bruxelles、ベルギー
        • Research Site
      • Edegem、ベルギー
        • Research Site
  • 七面鳥
      • Ankara、七面鳥
        • Research Site

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

4年歳未満 (子)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 男性または女性の PKU 乳幼児および幼児 (
  • -確認された臨床的および生化学的PKU。2回の別々の機会に得られた1リットルあたり400マイクロモル（mcmol / L）以上（> =）の少なくとも2つの以前の血中Pheレベルを含む

  • -治験責任医師によって評価されたように、テトラヒドロビオプテリン（BH4）テストに以前に応答した場合、次の基準の3つすべてが満たされている：

    1. BH4 の投与量は、1 日あたり 1 キログラムあたり 20 ミリグラム (mg/kg/日) でした。
    2. テストの期間は少なくとも 24 時間でした
    3. 血中Pheレベルが30%低下。
  • PKUの診断と一致する食事性Phe耐性の定義されたレベル
  • 処方された食事療法の Phe 制限、処方された量の Phe を含まないタンパク質サプリメントおよび低 Phe 食品など、食事療法を順守している
  • 120-360 mcmol/L の治療目標範囲内の血中 Phe レベルの維持 (>=120 ～
  • -親および/または保護者は、すべての研究手順を順守し、食事を厳守し、研究の性質が説明された後、事前に書面で署名されたインフォームドコンセントを提供する意思があり、提供することができます研究手順

除外基準:

  • -過去30日以内のKuvan®、Biopten®、または登録されていないテトラヒドロビオプテリン製剤の使用、ただしBH4反応性試験の目的を除く
  • -Kuvan®、Biopten®、または登録されていないテトラヒドロビオプテリン製剤への以前の曝露が（>）30日を超える
  • -Kuvan®またはその賦形剤に対する既知の過敏症
  • -他の承認済みまたは未承認のテトラヒドロビオプテリン製剤に対する既知の過敏症
  • BH4欠乏症の以前の診断
  • メトトレキサート、トリメトプリム、またはその他のジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤の現在の使用
  • 一酸化窒素の合成、代謝、または作用に影響を与えることが知られている薬物の現在の使用
  • レボドパの現在の使用
  • -研究結果に影響を与える可能性のある実験的/その他の治験薬または未登録薬の現在の使用
  • 研究手順を遵守できない
  • 経口摂取に耐えられない
  • 臓器移植の歴史
  • -研究への参加を妨げる、または有害事象のリスクを高める併存疾患または状態 発作障害、コルチコステロイド投与、活動性悪性腫瘍、真性糖尿病、重度の先天性心疾患、腎不全または肝不全を含む
  • -治験責任医師の意見では、被験者を試験から除外するその他の重大な疾患
  • -治験責任医師の観点から、被験者を治療の遵守または研究の完了に失敗するリスクが高いと見なす状態

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：Kuvan® + Ph制限食
被験者は、Phe制限食療法とともに、1日1回Kuvan®錠剤で治療されます。
薬：Kuvan®
Kuvan® (サプロプテリン二塩酸塩) 錠剤は、10 mg/kg/日の用量で経口投与され、4 週間後に対象の Phe 耐性がベースラインに対して少なくとも 20% 増加しない場合は、20 mg/kg/日にエスカレートされます。 .
他の名前：
  • サプロプテリン二塩酸塩
他の：フェニルアラニン (Phe) 制限食
Phe 摂取量は、事前に定義された Phe 調整基準を使用して、過去 2 週間の平均 Phe レベルに基づいて 2 週間ごとに調整されます。
他の：Ph制限食のみ
被験者は、Ph制限食のみに従います。
他の：フェニルアラニン (Phe) 制限食
Phe 摂取量は、事前に定義された Phe 調整基準を使用して、過去 2 週間の平均 Phe レベルに基づいて 2 週間ごとに調整されます。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
26週目の食事性フェニルアラニン（Phe）耐性
時間枠：26週目
Phe耐性は、選択された治療目標範囲（[>=] 120～未満 [
26週目

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
平均血中 Ph レベル
時間枠：ベースライン、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、および 26 週
平均血中 phe レベルは、2 週間ごとに評価された血中 phe レベルの平均として定義されました。
ベースライン、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、および 26 週
26週間後の食事Phe耐性のベースラインからの変化
時間枠：ベースラインおよび 26 週目 (最後の観察を繰り越した [LOCF])
Phe耐性は、血中Pheレベルを選択された治療目標範囲（>=120～
ベースラインおよび 26 週目 (最後の観察を繰り越した [LOCF])
TEAE、Kuvanに関連するAE、重篤なAE、死亡につながるAE、および中止につながるAEを有する被験者の数
時間枠：治験薬初回投与から最終治験薬投与後31日まで
AE は、因果関係の可能性に関係なく、新たな不都合な医学的発生/既存の病状の悪化として定義されました。 重大な有害事象 (SAE) は、次の結果のいずれかをもたらした AE でした。生命を脅かす;永続的/重大な障害/無能力;初期または長期の入院患者;先天異常/先天性欠損症。 治療に伴う事象とは、試験治療の初回投与から最終投与後 31 日までの間に、治療前には存在しなかった、または治療前の状態と比較して悪化した事象です。
治験薬初回投与から最終治験薬投与後31日まで
デンバー発達尺度（DDS）を使用して評価された正常な神経運動発達マイルストーンを持つ被験者の数
時間枠：ベースライン、12、26 週目
神経運動発達が正常な被験者は、親/保護者レポートフォームを使用して、以下の分野で標準化された発達マイルストーンによって評価されました:細かい運動、粗大運動、言語、およびDDSテストを使用した個人社会。 DDS テストは、0 ～ 6 歳の子供の発達の進捗状況を調べるために広く使用されています。 スケールは、特定の年齢層の何パーセントが特定のタスクを実行できるかを反映しています。 タスクは 4 つのカテゴリ (社会的接触、細かい運動能力、言語、総合運動能力) にグループ化され、自発的な笑顔 (生後 3 か月の 90% が行う)、2 つのビルディング ブロックを互いに衝突させる (90%) などの項目が含まれます。 13 か月齢の %)、「お母さん」と「お父さん」以外の 3 つの単語を話す (21 か月齢の 90%)、または 1 本足で飛び跳ねる (5 歳児の 90%)。 子供が実行できなかった項目が多ければ多いほど (同級生の 90% が合格)、その子供は重大な発達上の問題を示す可能性が高くなります。
ベースライン、12、26 週目
Bayley III スケールの幼児および幼児の発達を使用して評価された神経発達状態
時間枠：ベースラインと26週目
神経発達評価は、次の年齢依存スケールを使用して行われました。Bayley III (=) 3.5 ～ = 115 未満の被験者: パフォーマンスの向上。 85-114: 正常範囲内での発達。 70-84: 軽度の発達遅延。以下 (
ベースラインと26週目
成長パラメータ 標準偏差スコア (SDS)
時間枠：ベースライン、4、8、12、16、20、および 26 週
成長評価は、ボディ マス インデックス、身長 (または長さ)、体重、および最大後頭 - 前頭頭囲 (MOFHC) を監視することによって実行されました。 仰臥位の長さは 2 歳まで測定し、その後、直立できない場合を除き、立位の高さを測定しました。 それぞれのパラメーターSDSは、パラメーターの値からパラメーターの参照平均値を差し引いたものを参照母集団の標準偏差で割ったものとして計算されました。
ベースライン、4、8、12、16、20、および 26 週
低フェニルアラニン血症の被験者数
時間枠：26週目
低フェニルアラニン血症は、血中Pheレベルの状態として定義されます
26週目
延長期間中の食事性 Ph 耐性
時間枠：3 年間の延長期間中、または製品が商業的に承認されるまで、6 か月ごと
Phe耐性は、血中Pheレベルを選択された治療目標範囲（>=120～
3 年間の延長期間中、または製品が商業的に承認されるまで、6 か月ごと
収縮期血圧 (SBP) と拡張期血圧 (DBP)
時間枠：ベースライン、4、8、12、16、20、および 26 週
ベースライン、4、8、12、16、20、および 26 週
フェニルアラニンヒドロキシラーゼ (PAH) 遺伝子変異を含むサンプル数
時間枠：スクリーニング（26週間の研究期間の1日目の42日前まで）
受け取った DNA サンプルをナノフォトメーターを使用して定量化し、20 ナノグラム/マイクロリットル DNA の濃度になるように分注し、各サンプルからの分注を 1 つの 96 ウェル プレートに分配しました。 すべてのサンプルは、96 ウェル プレート内の DNA を使用して、PAH 遺伝子のエクソン 1 ～ 13 に関して順方向にサンガー シーケンスされました。 バリアントを示すすべてのサンプルは、元のチューブからの DNA を使用して、関係するエクソンに関して逆方向にサンガー配列決定されました。 ホモ接合変異を示すすべてのサンプルは、MLPA によって分析されました。 1 つの変異のみを示すすべてのサンプルを MLPA で分析しました。 突然変異を 1 つだけ示すか、またはまったく示さないすべてのサンプルは、両方向で完全に再配列決定されました (エクソン 1 ～ 13)。
スクリーニング（26週間の研究期間の1日目の42日前まで）
集団薬物動態 (PK) パラメータ: 見かけのクリアランス (CL/f)
時間枠：5週から12週
CL/f は、薬物が腎臓、肝臓、およびその他のクリアランス経路を介して体内から除去される速度です。Kuvan を服用している被験者と Ph 制限食を服用している被験者をプールする理由は、BH4 のベースライン内因性値の推定を容易にするためでした。治療を受けていない被験者でのみ観察できます。 このベースラインの内因性値を無視すると、Kuvan PK パラメーターの推定値に偏りが生じます。 このプーリングは、Kuvan の追加がこれらの分析で BH4 測定値を混乱させないことを前提としています。その結果、BH4 の PK を記述する母集団 PK パラメータは 2 つのアームで同じであり、アームごと/治療グループごとに表すことはできません。計画された分析に基づいています。
5週から12週
母集団 PK パラメータ: 見かけの分布体積 (V/f)
時間枠：5週から12週
V/f は、投与後の血漿と身体の残りの部分との間の薬物の分布として定義されます。 これは、薬物の所望の血中濃度を生成するために、薬物の総量が均一に分布する必要がある理論的な量です。 Kuvanを受けている被験者とPhe制限食の被験者をプールする理由は、治療を受けていない被験者でのみ観察できるBH4のベースライン内因性値の推定を容易にするためでした. このベースラインの内因性値を無視すると、Kuvan PK パラメーターの推定値に偏りが生じます。 このプーリングは、Kuvan の追加がこれらの分析で BH4 測定値を混乱させないことを前提としています。その結果、BH4 の PK を記述する母集団 PK パラメータは 2 つのアームで同じであり、アームごと/治療グループごとに表すことはできません。計画された分析に基づいています。
5週から12週
母集団 PK パラメータ: 血漿濃度曲線下面積、時間 0 から無限 (AUC [0-無限])
時間枠：5週から12週
AUC [0-infinity] は、無限に外挿された時間曲線に対する濃度の曲線下の総面積を決定することによって推定されました。 データがまばらなため、非コンパートメント分析から AUC を取得できなかったため、AUC = 投与量/(CL/F); CL/F は集団 PK モデルから推定された集団の見かけのクリアランスであり、Dose は 1 回の投与間隔で患者が受けた実際の総投与量です。 Kuvan と Phe 制限食を摂取している被験者をプールする理由は、治療を受けていない被験者でのみ観察できる BH4 のベースライン内因性値の推定を容易にするためでした。 このベースライン内因性値を無視すると、Kuvan PK パラメーターの推定値に偏りが生じます。 このプーリングは、Kuvan の追加がこれらの分析で BH4 測定値を混乱させないことを前提としています。その結果、BH4 の PK を表す母集団 PK パラメータは 2 つのアームで同じであり、計画された分析に従ってアームごと/治療グループごとに提示することはできません。 .
5週から12週
母集団 PK パラメータ: 終末消失半減期 (t1/2)
時間枠：5週から12週
T1/2 は、薬物の血漿濃度が排出の最終段階で 50 パーセント (%) 減少するのに必要な時間として定義されました。 データがまばらなため、非コンパートメント分析から t1/2 を取得できなかったため、t1/2 は Log(2)*(V/F)/(CL/F) として推定されました。ここで、V/F と CL/F は人口PKモデルから推定された、人口の見かけの中央ボリュームとクリアランス。 Kuvan を摂取している被験者と Phe 制限食を摂取している被験者をプールする理由は、治療を受けていない被験者でのみ観察できる BH4 のベースライン内因性値の推定を容易にするためでした。 このベースラインの内因性値を無視すると、Kuvan PK パラメーターの推定値に偏りが生じます。 このプーリングは、Kuvan の追加がこれらの分析で BH4 測定値を混乱させないことを前提としています。その結果、BH4 の PK を記述する母集団 PK パラメータは 2 つのアームで同じであり、アームごと/治療グループごとに表すことはできません。計画された分析に基づいています。
5週から12週
母集団 PK パラメータ: 観測された最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：26週目まで
26週目まで
母集団 PK パラメータ: 血漿中濃度が最大になるまでの時間 (Tmax)
時間枠：26週目まで
26週目まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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BioMarin Pharmaceutical

捜査官

  • スタディディレクター：Ignacio Alvarez, MD、BioMarin Pharmaceutical

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

2011年6月1日

一次修了 (実際)

2014年7月1日

研究の完了 (実際)

2017年2月17日

試験登録日

最初に提出

2011年6月17日

QC基準を満たした最初の提出物

2011年6月17日

最初の投稿 (見積もり)

2011年6月20日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2017年9月15日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2017年8月17日

最終確認日

2017年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT番号)

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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