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Kuvan® nei pazienti con fenilchetonuria di età inferiore a 4 anni (SPARK)

17 agosto 2017 aggiornato da: BioMarin Pharmaceutical

Uno studio di fase IIIb, multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato sull'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di popolazione della sapropterina dicloridrato (Kuvan®) nei pazienti con fenilchetonuria (PKU)

Questo è uno studio di fase 3b, multicentrico, in aperto, randomizzato e controllato per valutare l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di popolazione della sapropterina dicloridrato (Kuvan®) in neonati di età inferiore a 4 anni e bambini con fenilchetonuria (PKU).

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

56

Fase

  • Fase 3

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Austria
      • Graz, Austria
        • Research Site
      • Innsbruck, Austria
        • Research Site
  • Belgio
      • Bruxelles, Belgio
        • Research Site
      • Edegem, Belgio
        • Research Site
  • Cechia
      • Praha 10, Cechia
        • Research Site
  • Germania
      • Heidelberg, Germania
        • Research Site
      • Munich, Germania
        • Research Site
      • Münster, Germania
        • Research Site
      • Reutlingen, Germania
        • Research Site
  • Italia
      • Bologna, Italia
        • Research Site
      • Milano, Italia
        • Research Site
      • Padova, Italia
        • Research Site
      • Roma, Italia
        • Research Site
      • Rome, Italia
        • Research Site
  • Olanda
      • Amsterdam, Olanda
        • Research Site
      • Maastricht, Olanda
        • Research Site
  • Regno Unito
      • Birmingham, Regno Unito
        • Research Site
      • London, Regno Unito
        • Research Site
  • Slovacchia
      • Banska Bystrica, Slovacchia
        • Research Site
      • Bratislava, Slovacchia
        • Research Site
      • Kosice, Slovacchia
        • Research Site
  • Tacchino
      • Ankara, Tacchino
        • Research Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 4 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Neonati maschi o femmine con PKU e bambini di età inferiore a (
  • PKU clinica e biochimica confermata, inclusi almeno due precedenti livelli di Phe nel sangue maggiori o uguali a (>=) 400 micromoli per litro (mcmol/L) ottenuti in 2 diverse occasioni

  • Precedentemente risposto, come valutato dallo sperimentatore, a un test della tetraidrobiopterina (BH4), se tutti e 3 i seguenti criteri sono soddisfatti:

    1. La dose di BH4 era di 20 milligrammi per chilogrammo al giorno (mg/kg/giorno)
    2. La durata del test è stata di almeno 24 ore
    3. Una diminuzione del 30% dei livelli di Phe nel sangue.
  • Livello definito di tolleranza alimentare al Phe coerente con la diagnosi di PKU
  • Buona aderenza al trattamento dietetico, compresa la restrizione dietetica prescritta di Phe e quantità prescritte di integratori proteici privi di Phe e alimenti a basso contenuto di Phe
  • Mantenimento dei livelli ematici di Phe all'interno dell'intervallo target terapeutico di 120-360 mcmol/L (definito come >=120 a
  • Genitori e/o tutori disposti a rispettare tutte le procedure dello studio, mantenere una stretta aderenza alla dieta e disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto e firmato dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima di qualsiasi procedure di studio

Criteri di esclusione:

  • Uso di Kuvan®, Biopten® o qualsiasi preparazione non registrata di tetraidrobiopterina nei 30 giorni precedenti, a meno che non sia ai fini di un test di risposta BH4
  • Precedente esposizione a Kuvan®, Biopten® o qualsiasi preparazione non registrata di tetraidrobiopterina per più di (>) 30 giorni
  • Ipersensibilità nota a Kuvan® o ai suoi eccipienti
  • Ipersensibilità nota ad altre formulazioni approvate o non approvate di tetraidrobiopterina
  • Pregressa diagnosi di deficit di BH4
  • Uso corrente di metotrexato, trimetoprim o altri inibitori della diidrofolato reduttasi
  • Uso corrente di farmaci noti per influenzare la sintesi, il metabolismo o l'azione dell'ossido nitrico
  • Uso attuale della levodopa
  • Uso corrente di farmaci sperimentali/altri sperimentali o non registrati che possono influenzare i risultati dello studio
  • Incapacità di rispettare le procedure di studio
  • Incapacità di tollerare l'assunzione orale
  • Storia del trapianto di organi
  • Malattia o condizione concomitante che potrebbe interferire con la partecipazione allo studio o aumentare il rischio di eventi avversi, inclusi disturbi convulsivi, somministrazione di corticosteroidi, malignità attiva, diabete mellito, grave cardiopatia congenita, insufficienza renale o epatica
  • Altra patologia significativa che a giudizio dello Sperimentatore escluderebbe il soggetto dalla sperimentazione
  • Qualsiasi condizione che, secondo il Principal Investigator, renda il soggetto ad alto rischio di mancato rispetto del trattamento o di completamento dello studio

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Kuvan® + Dieta a ridotto contenuto di Phe
I soggetti saranno trattati con compresse di Kuvan® una volta al giorno insieme a terapia dietetica a contenuto limitato di Phe.
Droga: Kuvan®
Le compresse di Kuvan® (sapropterina dicloridrato) saranno somministrate per via orale alla dose di 10 mg/kg/giorno e saranno aumentate a 20 mg/kg/giorno se dopo 4 settimane la tolleranza Phe di un soggetto non è aumentata di almeno il 20% rispetto al basale .
Altri nomi:
  • Sapropterina dicloridrato
Altro: Dieta povera di fenilalanina (Phe).
L'assunzione di Phe verrà regolata ogni 2 settimane, in base ai livelli medi di Phe delle 2 settimane precedenti utilizzando criteri di aggiustamento Phe predefiniti.
Altro: Solo dieta a ridotto contenuto di fosforo
I soggetti seguiranno solo una dieta a basso contenuto di Phe.
Altro: Dieta povera di fenilalanina (Phe).
L'assunzione di Phe verrà regolata ogni 2 settimane, in base ai livelli medi di Phe delle 2 settimane precedenti utilizzando criteri di aggiustamento Phe predefiniti.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tolleranza alimentare alla fenilalanina (Phe) alla settimana 26
Lasso di tempo: Settimana 26
La tolleranza Phe è stata definita come la quantità di Phe dietetica prescritta (milligrammi per chilogrammo al giorno [mg/kg/giorno]) mantenendo i livelli di Phe nel sangue all'interno dell'intervallo target terapeutico selezionato (definito come maggiore o uguale a [>=] da 120 a meno di [
Settimana 26

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Livelli medi di Ph nel sangue
Lasso di tempo: Basale, settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 e 26
I livelli medi di phe nel sangue sono stati definiti come la media dei livelli di phe nel sangue valutati su ogni intervallo di 2 settimane
Basale, settimane 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 e 26
Variazione rispetto al basale nella tolleranza al phe dietetico dopo 26 settimane
Lasso di tempo: Basale e alla settimana 26 (ultima osservazione riportata [LOCF])
La tolleranza Phe è stata definita come la quantità di Phe alimentare ingerita (mg/kg/giorno) mantenendo i livelli di Phe nel sangue entro l'intervallo terapeutico selezionato (definito come >=120 a
Basale e alla settimana 26 (ultima osservazione riportata [LOCF])
Numero di soggetti con qualsiasi TEAE, eventi avversi correlati a Kuvan, eventi avversi gravi, eventi avversi che hanno portato alla morte e eventi avversi che hanno portato all'interruzione
Lasso di tempo: Dalla prima dose di somministrazione del farmaco in studio fino a 31 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio
Un evento avverso è stato definito come qualsiasi nuovo evento medico spiacevole/peggioramento di condizioni mediche preesistenti senza tener conto della possibilità di una relazione causale. Un evento avverso grave (SAE) era un evento avverso che ha provocato uno dei seguenti esiti: morte; in pericolo di vita; invalidità/incapacità persistente/significativa; ricovero ospedaliero iniziale o prolungato; anomalia congenita/difetto alla nascita. Gli eventi emergenti dal trattamento sono eventi tra la prima dose del trattamento in studio e fino a 31 giorni dopo l'ultima dose che erano assenti prima del trattamento o che sono peggiorati rispetto allo stato pretrattamento.
Dalla prima dose di somministrazione del farmaco in studio fino a 31 giorni dopo l'ultima dose di somministrazione del farmaco in studio
Numero di soggetti con traguardi dello sviluppo neuromotorio normali valutati utilizzando la Denver Developmental Scale (DDS)
Lasso di tempo: Basale, settimane 12, 26
I soggetti con normale sviluppo neuromotorio sono stati valutati in base a tappe di sviluppo standardizzate utilizzando un modulo di rapporto genitore/tutore nelle seguenti aree: motricità fine, motoria grossolana, linguaggio e personale-sociale utilizzando il test DDS. Il test DDS è ampiamente utilizzato per esaminare il progresso dello sviluppo dei bambini da 0 a 6 anni. La scala riflette quale percentuale di un determinato gruppo di età è in grado di svolgere un determinato compito. I compiti sono raggruppati in 4 categorie (contatto sociale, abilità motorie fini, linguaggio e abilità motorie grossolane) e includono elementi come sorrisi spontanei (eseguiti dal 90% dei bambini di tre mesi), urtare 2 elementi costitutivi l'uno contro l'altro (90 % dei bambini di 13 mesi), pronuncia 3 parole diverse da "mamma" e "papà" (90% dei bambini di 21 mesi) o salta su una gamba (90% dei bambini di 5 anni). Più elementi un bambino non riesce a eseguire (superati dal 90% dei suoi coetanei), più è probabile che il bambino manifesti problemi di sviluppo significativi.
Basale, settimane 12, 26
Stato di sviluppo neurologico valutato utilizzando le scale Bayley III di sviluppo infantile e infantile
Lasso di tempo: Basale e settimana 26
Le valutazioni dello sviluppo neurologico sono state effettuate utilizzando le seguenti scale dipendenti dall'età: Bayley III per soggetti di età inferiore a (=) 3,5 a = 115: prestazioni accelerate; 85-114: sviluppo entro limiti normali; 70-84: sviluppo lievemente ritardato; minore o uguale a (
Basale e settimana 26
Parametri di crescita Punteggi di deviazione standard (SDS)
Lasso di tempo: Basale, settimane 4, 8, 12, 16, 20 e 26
La valutazione della crescita è stata eseguita monitorando l'indice di massa corporea, l'altezza (o la lunghezza), il peso e la circonferenza massima della testa occipitale-frontale (MOFHC). La lunghezza supina è stata misurata fino a 2 anni di età, successivamente è stata misurata l'altezza in piedi a meno che il soggetto non fosse in grado di stare in piedi, nel qual caso è stata misurata la lunghezza supina. Il rispettivo parametro SDS è stato calcolato come il valore del parametro meno il valore medio di riferimento del parametro diviso per la deviazione standard della popolazione di riferimento.
Basale, settimane 4, 8, 12, 16, 20 e 26
Numero di soggetti con ipofenilanemia
Lasso di tempo: Settimana 26
L'ipofenilalanemia è definita come la condizione dei livelli di Phe nel sangue
Settimana 26
Tolleranza dietetica al phe durante il periodo di estensione
Lasso di tempo: Ogni 6 mesi durante il periodo di estensione di 3 anni o fino all'approvazione commerciale del prodotto
La tolleranza Phe è stata definita come la quantità di Phe alimentare ingerita (mg/kg/giorno) mantenendo i livelli di Phe nel sangue entro l'intervallo terapeutico selezionato (definito come >=120 a
Ogni 6 mesi durante il periodo di estensione di 3 anni o fino all'approvazione commerciale del prodotto
Pressione arteriosa sistolica (SBP) e pressione arteriosa diastolica (DBP)
Lasso di tempo: Basale, settimane 4, 8, 12, 16, 20 e 26
Basale, settimane 4, 8, 12, 16, 20 e 26
Numero di campioni con mutazioni geniche della fenilalanina idrossilasi (PAH).
Lasso di tempo: Screening (entro 42 giorni prima del Giorno 1 del periodo di studio di 26 settimane)
I campioni di DNA ricevuti sono stati quantificati utilizzando un nanofotometro e sono stati aliquotati a una concentrazione di 20 nanogrammi/microlitro di DNA e le aliquote di ciascun campione sono state distribuite su una piastra a 96 pozzetti. Tutti i campioni sono stati sequenziati secondo Sanger per quanto riguarda gli esoni da 1 a 13 del gene PAH in avanti utilizzando i DNA nella piastra a 96 pozzetti. Tutti i campioni che mostravano varianti sono stati sequenziati secondo Sanger per quanto riguarda l'esone interessato in direzione inversa utilizzando il DNA della provetta originale. Tutti i campioni che mostrano una mutazione omozigote sono stati analizzati mediante MLPA. Tutti i campioni che mostravano solo 1 mutazione sono stati analizzati mediante MLPA. Tutti i campioni che mostravano solo 1 o nessuna mutazione sono stati risequenziati completamente (esoni da 1 a 13) in entrambe le direzioni.
Screening (entro 42 giorni prima del Giorno 1 del periodo di studio di 26 settimane)
Parametro farmacocinetico (PK) di popolazione: clearance apparente (CL/f)
Lasso di tempo: Settimane da 5 a 12
CL/f è la velocità con cui un farmaco viene rimosso dall'organismo attraverso vie renali, epatiche e di altro tipo. Il motivo per raggruppare i soggetti che ricevevano Kuvan e i soggetti con dieta a restrizione di Phe era facilitare la stima del valore endogeno basale di BH4 che può essere osservato solo in soggetti che non ricevono il trattamento. Ignorare questo valore endogeno di base avrebbe portato a stime distorte dei parametri Kuvan PK. Questo raggruppamento presuppone che l'aggiunta di Kuvan non confonda le misurazioni di BH4 in queste analisi, di conseguenza i parametri farmacocinetici della popolazione che descrivono la farmacocinetica di BH4 sono gli stessi per i 2 bracci e quindi non possono essere presentati in termini di per braccio/per gruppo di trattamento sulla base dell'analisi pianificata.
Settimane da 5 a 12
Parametro farmacocinetico della popolazione: volume di distribuzione apparente (V/f)
Lasso di tempo: Settimane da 5 a 12
V/f è definito come la distribuzione di un farmaco tra il plasma e il resto del corpo dopo la dose. È il volume teorico in cui la quantità totale di farmaco dovrebbe essere distribuita uniformemente per produrre la concentrazione ematica desiderata del farmaco. Il motivo per raggruppare i soggetti che ricevevano Kuvan e i soggetti con dieta a ridotto contenuto di Phe era facilitare la stima del valore endogeno basale di BH4 che può essere osservato solo nei soggetti che non ricevono il trattamento. Ignorare questo valore endogeno di base avrebbe portato a stime distorte dei parametri Kuvan PK. Questo raggruppamento presuppone che l'aggiunta di Kuvan non confonda le misurazioni di BH4 in queste analisi, di conseguenza i parametri farmacocinetici della popolazione che descrivono la farmacocinetica di BH4 sono gli stessi per i 2 bracci e quindi non possono essere presentati in termini di per braccio/per gruppo di trattamento sulla base dell'analisi pianificata.
Settimane da 5 a 12
Parametro farmacocinetico della popolazione: area sotto la curva di concentrazione plasmatica, tempo da 0 a infinito (AUC [0-infinito])
Lasso di tempo: Settimane da 5 a 12
L'AUC [0-infinito] è stata stimata determinando l'area totale sotto la curva della curva di concentrazione in funzione del tempo estrapolata all'infinito. Poiché non è stato possibile ottenere l'AUC dall'analisi non compartimentale a causa della scarsità di dati, AUC = Dose/(CL/F); CL/F era la clearance apparente della popolazione stimata dal modello PK della popolazione e Dose la dose totale effettiva ricevuta dal paziente in un intervallo di dosaggio. Il motivo per raggruppare i soggetti che ricevevano Kuvan ei soggetti con dieta a ridotto contenuto di Phe era facilitare la stima del valore endogeno basale di BH4 che può essere osservato solo nei soggetti che non ricevono il trattamento. Ignorare questo valore endogeno di base avrebbe portato a stime distorte dei parametri Kuvan PK. Questo raggruppamento presuppone che l'aggiunta di Kuvan non confonda le misurazioni di BH4 in queste analisi, di conseguenza i parametri farmacocinetici della popolazione che descrivono la farmacocinetica di BH4 erano gli stessi per i 2 bracci e non possono essere presentati per braccio/per gruppo di trattamento come da analisi pianificata .
Settimane da 5 a 12
Parametro farmacocinetico della popolazione: emivita di eliminazione terminale (t1/2)
Lasso di tempo: Settimane da 5 a 12
Il t1/2 è stato definito come il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco diminuisca del 50% (%) nella fase finale dell'eliminazione. Poiché non è stato possibile ottenere t1/2 dall'analisi non compartimentale a causa della scarsità di dati, t1/2 è stato stimato come Log(2)*(V/F)/(CL/F), dove V/F e CL/F erano il volume e la clearance centrali apparenti della popolazione, stimati dal modello PK della popolazione. Il motivo per raggruppare i soggetti che ricevevano Kuvan ei soggetti con dieta a ridotto contenuto di Phe era quello di facilitare la stima del valore endogeno basale di BH4 che può essere osservato solo nei soggetti che non ricevono il trattamento. Ignorare questo valore endogeno di base avrebbe portato a una stima distorta dei parametri Kuvan PK. Questo raggruppamento presuppone che l'aggiunta di Kuvan non confonda le misurazioni di BH4 in queste analisi, di conseguenza i parametri farmacocinetici della popolazione che descrivono la farmacocinetica di BH4 sono gli stessi per i 2 bracci e quindi non possono essere presentati in termini di per braccio/per gruppo di trattamento sulla base dell'analisi pianificata.
Settimane da 5 a 12
Parametro farmacocinetico della popolazione: concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax)
Lasso di tempo: Fino alla settimana 26
Fino alla settimana 26
Parametro farmacocinetico della popolazione: tempo alla massima concentrazione plasmatica (Tmax)
Lasso di tempo: Fino alla settimana 26
Fino alla settimana 26

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

BioMarin Pharmaceutical

Investigatori

  • Direttore dello studio: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 giugno 2011

Completamento primario (Effettivo)

1 luglio 2014

Completamento dello studio (Effettivo)

17 febbraio 2017

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

17 giugno 2011

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

17 giugno 2011

Primo Inserito (Stima)

20 giugno 2011

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

15 settembre 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

17 agosto 2017

Ultimo verificato

1 agosto 2017

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (Numero EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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