Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Kuvan® chez les patients atteints de phénylcétonurie âgés de moins de 4 ans (SPARK)

17 août 2017 mis à jour par: BioMarin Pharmaceutical

Une étude de phase IIIb, multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée sur l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de population du dichlorhydrate de saproptérine (Kuvan®) chez les patients atteints de phénylcétonurie (PCU)

Il s'agit d'une étude de phase 3b, multicentrique, ouverte, randomisée et contrôlée visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la pharmacocinétique de population du dichlorhydrate de saproptérine (Kuvan®) chez les nourrissons et les enfants de moins de 4 ans atteints de phénylcétonurie (PCU).

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

56

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Allemagne
      • Heidelberg, Allemagne
        • Research Site
      • Munich, Allemagne
        • Research Site
      • Münster, Allemagne
        • Research Site
      • Reutlingen, Allemagne
        • Research Site
  • Belgique
      • Bruxelles, Belgique
        • Research Site
      • Edegem, Belgique
        • Research Site
  • Italie
      • Bologna, Italie
        • Research Site
      • Milano, Italie
        • Research Site
      • Padova, Italie
        • Research Site
      • Roma, Italie
        • Research Site
      • Rome, Italie
        • Research Site
  • L'Autriche
      • Graz, L'Autriche
        • Research Site
      • Innsbruck, L'Autriche
        • Research Site
  • Pays-Bas
      • Amsterdam, Pays-Bas
        • Research Site
      • Maastricht, Pays-Bas
        • Research Site
  • Royaume-Uni
      • Birmingham, Royaume-Uni
        • Research Site
      • London, Royaume-Uni
        • Research Site
  • Slovaquie
      • Banska Bystrica, Slovaquie
        • Research Site
      • Bratislava, Slovaquie
        • Research Site
      • Kosice, Slovaquie
        • Research Site
  • Tchéquie
      • Praha 10, Tchéquie
        • Research Site
  • Turquie
      • Ankara, Turquie
        • Research Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 4 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Nourrissons et jeunes enfants PKU de sexe masculin ou féminin de moins de (
  • PCU clinique et biochimique confirmée, incluant au moins deux taux sanguins de Phe supérieurs ou égaux à (>=) 400 micromoles par litre (mcmol/L) obtenus à 2 reprises distinctes

  • A déjà répondu, tel qu'évalué par l'investigateur, à un test de tétrahydrobioptérine (BH4), si les 3 critères suivants sont satisfaits :

    1. La dose de BH4 était de 20 milligrammes par kilogramme par jour (mg/kg/jour)
    2. La durée du test était d'au moins 24 heures
    3. Une diminution de 30% des taux sanguins de Phe.
  • Niveau défini de tolérance alimentaire au Phe compatible avec le diagnostic de PCU
  • Bonne observance du traitement diététique, y compris la restriction alimentaire prescrite en Phe et les quantités prescrites de suppléments protéiques sans Phe et d'aliments à faible teneur en Phe
  • Maintien des taux sanguins de Phe dans la plage cible thérapeutique de 120 à 360 mcmol/L (définie comme >=120 à
  • Parent(s) et/ou tuteur(s) désireux de se conformer à toutes les procédures de l'étude, de maintenir une stricte adhésion au régime alimentaire, et désireux et capables de fournir un consentement éclairé écrit et signé après que la nature de l'étude a été expliquée et avant tout procédures d'étude

Critère d'exclusion:

  • Utilisation de Kuvan®, Biopten® ou de toute préparation non enregistrée de tétrahydrobioptérine au cours des 30 jours précédents, sauf dans le cadre d'un test de réactivité à la BH4
  • Exposition antérieure à Kuvan®, Biopten® ou à toute préparation non enregistrée de tétrahydrobioptérine pendant plus de (>) 30 jours
  • Hypersensibilité connue à Kuvan® ou à ses excipients
  • Hypersensibilité connue à d'autres formulations approuvées ou non approuvées de tétrahydrobioptérine
  • Diagnostic antérieur de déficit en BH4
  • Utilisation actuelle du méthotrexate, du triméthoprime ou d'autres inhibiteurs de la dihydrofolate réductase
  • Utilisation actuelle de médicaments connus pour affecter la synthèse, le métabolisme ou l'action de l'oxyde nitrique
  • Utilisation actuelle de la lévodopa
  • Utilisation actuelle de médicaments expérimentaux / expérimentaux ou non enregistrés pouvant affecter les résultats de l'étude
  • Incapacité à se conformer aux procédures d'étude
  • Incapacité à tolérer la prise orale
  • Histoire de la transplantation d'organes
  • Maladie ou affection concomitante qui interférerait avec la participation à l'étude ou augmenterait le risque d'événements indésirables, y compris les troubles épileptiques, l'administration de corticostéroïdes, une tumeur maligne active, le diabète sucré, une cardiopathie congénitale sévère, une insuffisance rénale ou hépatique
  • Autre maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le sujet de l'essai
  • Toute condition qui, de l'avis du chercheur principal, rend le sujet à haut risque de ne pas se conformer au traitement ou de terminer l'étude

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Régime restreint Kuvan® + Phe
Les sujets seront traités avec des comprimés Kuvan® une fois par jour avec une thérapie diététique restreinte en Phe.
Médicament: Kuvan®
Les comprimés de Kuvan® (dichlorhydrate de saproptérine) seront administrés par voie orale à la dose de 10 mg/kg/jour et seront augmentés à 20 mg/kg/jour si, après 4 semaines, la tolérance à la Phe d'un sujet n'est pas augmentée d'au moins 20 % par rapport à la valeur initiale. .
Autres noms:
  • Dichlorhydrate de saproptérine
Autre: Régime restreint en phénylalanine (Phe)
L'apport de Phe sera ajusté toutes les 2 semaines, sur la base des niveaux moyens de Phe des 2 semaines précédentes en utilisant des critères d'ajustement de Phe prédéfinis.
Autre: Régime pauvre en Phe seul
Les sujets suivront uniquement un régime restreint en Phe.
Autre: Régime restreint en phénylalanine (Phe)
L'apport de Phe sera ajusté toutes les 2 semaines, sur la base des niveaux moyens de Phe des 2 semaines précédentes en utilisant des critères d'ajustement de Phe prédéfinis.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Tolérance alimentaire à la phénylalanine (Phe) à la semaine 26
Délai: Semaine 26
La tolérance à la Phe a été définie comme la quantité de Phe alimentaire prescrite (milligramme par kilogramme par jour [mg/kg/jour]) tout en maintenant les taux sanguins de Phe dans la plage cible thérapeutique sélectionnée (définie comme supérieure ou égale à [>=] 120 à moins que [
Semaine 26

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Niveaux moyens de Phe dans le sang
Délai: Au départ, semaines 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 et 26
Les niveaux moyens de phe dans le sang ont été définis comme la moyenne des niveaux de phe dans le sang évalués sur chaque intervalle de 2 semaines
Au départ, semaines 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 et 26
Changement par rapport à la ligne de base de la tolérance alimentaire à la Phe après 26 semaines
Délai: Au départ et à la semaine 26 (dernière observation reportée [LOCF])
La tolérance à la Phe a été définie comme la quantité de Phe alimentaire ingérée (mg/kg/jour) tout en maintenant les taux sanguins de Phe dans la plage cible thérapeutique sélectionnée (définie comme >=120 à
Au départ et à la semaine 26 (dernière observation reportée [LOCF])
Nombre de sujets présentant des EIAT, des EI liés à Kuvan, des EI graves, des EI entraînant la mort et des EI entraînant l'arrêt
Délai: De la première dose d'administration du médicament à l'étude jusqu'à 31 jours après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude
Un EI a été défini comme tout nouvel événement médical indésirable/aggravation d'une condition médicale préexistante sans égard à la possibilité d'une relation causale. Un événement indésirable grave (EIG) était un EI ayant entraîné l'un des résultats suivants : décès ; vie en danger; handicap/incapacité persistant/important ; hospitalisation initiale ou prolongée; anomalie congénitale/malformation congénitale. Les événements apparus sous traitement sont des événements entre la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 31 jours après la dernière dose qui étaient absents avant le traitement ou qui se sont aggravés par rapport à l'état avant le traitement.
De la première dose d'administration du médicament à l'étude jusqu'à 31 jours après la dernière dose d'administration du médicament à l'étude
Nombre de sujets présentant des étapes normales du développement neuromoteur évalués à l'aide de l'échelle de développement de Denver (DDS)
Délai: Au départ, semaines 12, 26
Les sujets ayant un développement neuromoteur normal ont été évalués par des étapes de développement standardisées à l'aide d'un formulaire de rapport parent/tuteur dans les domaines suivants : motricité fine, motricité globale, langage et personnel-social à l'aide du test DDS. Le test DDS est largement utilisé pour examiner les progrès du développement des enfants de 0 à 6 ans. L'échelle reflète quel pourcentage d'un certain groupe d'âge est capable d'effectuer une certaine tâche. Les tâches sont regroupées en 4 catégories (contact social, motricité fine, langage et motricité globale) et comprennent des éléments tels que sourire spontanément (réalisé par 90 % des enfants de trois mois), cogner 2 blocs de construction l'un contre l'autre (90 % des 13 mois), parle 3 mots autres que "maman" et "papa" (90% des 21 mois), ou sautille sur 1 jambe (90% des 5 ans). Plus un enfant échoue à exécuter des items (réussis par 90 % de ses pairs), plus il est susceptible de manifester des problèmes de développement importants.
Au départ, semaines 12, 26
État neurodéveloppemental évalué à l'aide des échelles Bayley III du développement du nourrisson et du tout-petit
Délai: Ligne de base et semaine 26
Les évaluations neurodéveloppementales ont été effectuées à l'aide des échelles suivantes en fonction de l'âge : Bayley III pour les sujets de moins de (=) 3,5 à =115 : performance accélérée ; 85-114 : évolution dans les limites normales ; 70-84 : développement légèrement retardé ; inférieur ou égal à (
Ligne de base et semaine 26
Paramètres de croissance Scores d'écart type (SDS)
Délai: Au départ, semaines 4, 8, 12, 16, 20 et 26
L'évaluation de la croissance a été réalisée en surveillant l'indice de masse corporelle, la taille (ou la longueur), le poids et le périmètre crânien occipital-frontal maximal (MOFHC). La longueur en décubitus dorsal a été mesurée jusqu'à l'âge de 2 ans, après quoi la taille en position debout a été mesurée à moins que le sujet ne soit incapable de se tenir debout, auquel cas la longueur en décubitus dorsal a été mesurée. Le paramètre respectif SDS a été calculé comme la valeur du paramètre moins la valeur moyenne de référence du paramètre divisée par l'écart type de la population de référence.
Au départ, semaines 4, 8, 12, 16, 20 et 26
Nombre de sujets atteints d'hypophénylalanémie
Délai: Semaine 26
L'hypophénylalanémie est définie comme l'état des taux sanguins de Phe
Semaine 26
Tolérance alimentaire à la Phe pendant la période de prolongation
Délai: Tous les 6 mois pendant la période de prolongation de 3 ans ou jusqu'à ce que le produit soit approuvé commercialement
La tolérance à la Phe a été définie comme la quantité de Phe alimentaire ingérée (mg/kg/jour) tout en maintenant les taux sanguins de Phe dans la plage cible thérapeutique sélectionnée (définie comme >=120 à
Tous les 6 mois pendant la période de prolongation de 3 ans ou jusqu'à ce que le produit soit approuvé commercialement
Pression artérielle systolique (PAS) et pression artérielle diastolique (PAD)
Délai: Au départ, semaines 4, 8, 12, 16, 20 et 26
Au départ, semaines 4, 8, 12, 16, 20 et 26
Nombre d'échantillons présentant des mutations du gène de la phénylalanine hydroxylase (PAH)
Délai: Dépistage (dans les 42 jours précédant le jour 1 de la période d'étude de 26 semaines)
Les échantillons d'ADN reçus ont été quantifiés à l'aide d'un nanophotomètre et ont été aliquotés à une concentration de 20 nanogrammes/microlitre d'ADN et des aliquotes de chaque échantillon ont été distribuées dans une plaque à 96 puits. Tous les échantillons ont été séquencés par Sanger en ce qui concerne les exons 1 à 13 du gène PAH dans le sens direct en utilisant les ADN de la plaque à 96 puits. Tous les échantillons présentant des variantes ont été séquencés par Sanger en ce qui concerne l'exon concerné en sens inverse en utilisant l'ADN du tube d'origine. Tous les échantillons présentant une mutation homozygote ont été analysés par MLPA. Tous les échantillons ne montrant qu'une seule mutation ont été analysés par MLPA. Tous les échantillons ne montrant qu'une ou aucune mutation ont été reséquencés complètement (exons 1 à 13) dans les deux sens.
Dépistage (dans les 42 jours précédant le jour 1 de la période d'étude de 26 semaines)
Paramètre pharmacocinétique (PK) de population : clairance apparente (CL/f)
Délai: Semaines 5 à 12
CL/f est la vitesse à laquelle un médicament est éliminé de l'organisme par les voies de clairance rénale, hépatique et autres. ne peut être observé que chez les sujets ne recevant pas le traitement. Ignorer cette valeur endogène de base aurait conduit à une estimation biaisée des paramètres PK de Kuvan. Ce regroupement suppose que l'ajout de Kuvan ne confond pas les mesures de BH4 dans ces analyses, par conséquent, les paramètres PK de la population décrivant la PK de BH4 sont les mêmes pour les 2 bras et ne peuvent donc pas être présentés en termes de par bras/par groupe de traitement selon l'analyse prévue.
Semaines 5 à 12
Paramètre pharmacocinétique de la population : volume apparent de distribution (V/f)
Délai: Semaines 5 à 12
V/f est défini comme la distribution d'un médicament entre le plasma et le reste du corps après la dose. C'est le volume théorique dans lequel la quantité totale de médicament devrait être uniformément répartie pour produire la concentration sanguine souhaitée du médicament. La raison du regroupement des sujets recevant Kuvan et des sujets avec un régime restreint en Phe était de faciliter l'estimation de la valeur endogène de base de BH4 qui ne peut être observée que chez les sujets ne recevant pas le traitement. Ignorer cette valeur endogène de base aurait conduit à une estimation biaisée des paramètres PK de Kuvan. Ce regroupement suppose que l'ajout de Kuvan ne confond pas les mesures de BH4 dans ces analyses, par conséquent, les paramètres PK de la population décrivant la PK de BH4 sont les mêmes pour les 2 bras et ne peuvent donc pas être présentés en termes de par bras/par groupe de traitement selon l'analyse prévue.
Semaines 5 à 12
Paramètre PK de la population : aire sous la courbe de concentration plasmatique, temps de 0 à l'infini (AUC [0-infini])
Délai: Semaines 5 à 12
L'ASC [0-infini] a été estimée en déterminant l'aire totale sous la courbe de la courbe de concentration en fonction du temps extrapolée à l'infini. Étant donné que l'ASC n'a pas pu être obtenue à partir d'une analyse non compartimentale en raison de la rareté des données, ASC = Dose/(CL/F) ; CL/F était la clairance apparente de la population estimée à partir du modèle PK de la population, & Dose la dose totale réelle reçue par le patient sur un intervalle de dosage. La raison du regroupement des sujets recevant Kuvan et des sujets avec un régime restreint en Phe était de faciliter l'estimation de la valeur endogène de base de BH4 qui ne peut être observée que chez les sujets ne recevant pas de traitement. Ignorer cette valeur endogène de base aurait conduit à une estimation biaisée des paramètres PK de Kuvan. Ce regroupement suppose que l'ajout de Kuvan ne confond pas les mesures de BH4 dans ces analyses, par conséquent, les paramètres PK de la population décrivant la PK de BH4 étaient les mêmes pour les 2 bras et ne peuvent pas être présentés par bras/par groupe de traitement selon l'analyse prévue. .
Semaines 5 à 12
Paramètre pharmacocinétique de la population : demi-vie d'élimination terminale (t1/2)
Délai: Semaines 5 à 12
Le t1/2 a été défini comme le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de 50 % (%) au stade final de l'élimination. Étant donné que t1/2 n'a pas pu être obtenu à partir d'une analyse non compartimentée en raison de la rareté des données, t1/2 a été estimé comme Log(2)*(V/F)/(CL/F), où V/F et CL/F étaient le volume et la clairance centraux apparents de la population, estimés à partir du modèle PK de la population. La raison du regroupement des sujets recevant Kuvan et des sujets avec un régime restreint en Phe était de faciliter l'estimation de la valeur endogène de base de BH4 qui ne peut être observée que chez les sujets ne recevant pas de traitement. Ignorer cette valeur endogène de base aurait conduit à une estimation biaisée des paramètres PK de Kuvan. Ce regroupement suppose que l'ajout de Kuvan ne confond pas les mesures de BH4 dans ces analyses, par conséquent, les paramètres PK de la population décrivant la PK de BH4 sont les mêmes pour les 2 bras et ne peuvent donc pas être présentés en termes de par bras/par groupe de traitement selon l'analyse prévue.
Semaines 5 à 12
Paramètre pharmacocinétique de la population : concentration plasmatique maximale observée (Cmax)
Délai: Jusqu'à la semaine 26
Jusqu'à la semaine 26
Paramètre PK de la population : temps jusqu'à la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: Jusqu'à la semaine 26
Jusqu'à la semaine 26

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

BioMarin Pharmaceutical

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juin 2011

Achèvement primaire (Réel)

1 juillet 2014

Achèvement de l'étude (Réel)

17 février 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

17 juin 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 juin 2011

Première publication (Estimation)

20 juin 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

15 septembre 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 août 2017

Dernière vérification

1 août 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (Numéro EudraCT)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner