Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Kuvan® vid fenylketonuripatienter yngre än 4 år (SPARK)

17 augusti 2017 uppdaterad av: BioMarin Pharmaceutical

En fas IIIb, multicenter, öppen, randomiserad, kontrollerad studie av effektiviteten, säkerheten och populationsfarmakokinetiken för sapropterindihydroklorid (Kuvan®) hos patienter med fenylketonuri (PKU)

Detta är en fas 3b, multicenter, öppen, randomiserad, kontrollerad studie för att utvärdera effektivitet, säkerhet och populationsfarmakokinetik för sapropterindihydroklorid (Kuvan®) hos mindre än 4 år gamla spädbarn och barn med fenylketonuri (PKU).

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

56

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Belgien
      • Bruxelles, Belgien
        • Research Site
      • Edegem, Belgien
        • Research Site
  • Italien
      • Bologna, Italien
        • Research Site
      • Milano, Italien
        • Research Site
      • Padova, Italien
        • Research Site
      • Roma, Italien
        • Research Site
      • Rome, Italien
        • Research Site
  • Kalkon
      • Ankara, Kalkon
        • Research Site
  • Nederländerna
      • Amsterdam, Nederländerna
        • Research Site
      • Maastricht, Nederländerna
        • Research Site
  • Slovakien
      • Banska Bystrica, Slovakien
        • Research Site
      • Bratislava, Slovakien
        • Research Site
      • Kosice, Slovakien
        • Research Site
  • Storbritannien
      • Birmingham, Storbritannien
        • Research Site
      • London, Storbritannien
        • Research Site
  • Tjeckien
      • Praha 10, Tjeckien
        • Research Site
  • Tyskland
      • Heidelberg, Tyskland
        • Research Site
      • Munich, Tyskland
        • Research Site
      • Münster, Tyskland
        • Research Site
      • Reutlingen, Tyskland
        • Research Site
  • Österrike
      • Graz, Österrike
        • Research Site
      • Innsbruck, Österrike
        • Research Site

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

Inte äldre än 4 år (Barn)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Manliga eller kvinnliga PKU-spädbarn och småbarn mindre än (
  • Bekräftad klinisk och biokemisk PKU, inklusive minst två tidigare Phe-nivåer i blodet större än eller lika med (>=) 400 mikromol per liter (mcmol/L) erhållna vid 2 olika tillfällen

  • Har tidigare svarat, enligt bedömningen av utredaren, på ett tetrahydrobiopterin (BH4)-test, om alla tre av följande kriterier är uppfyllda:

    1. BH4-dosen var 20 milligram per kilogram per dag (mg/kg/dag)
    2. Testets varaktighet var minst 24 timmar
    3. En 30% minskning av Phe-nivåerna i blodet.
  • Definierad nivå av Phe-tolerans i kosten överensstämmer med diagnosen PKU
  • God följsamhet till dietbehandling, inklusive föreskriven Phe-restriktion i kosten och föreskrivna mängder Phe-fria proteintillskott och mat med låg Phe
  • Upprätthållande av Phe-nivåer i blodet inom det terapeutiska målintervallet 120-360 mcmol/L (definierad som >=120 till
  • Förälder(ar) och/eller vårdnadshavare som är villiga att följa alla studieprocedurer, bibehålla strikt efterlevnad av kosten och som vill och kan ge skriftligt, undertecknat informerat samtycke efter att studiens karaktär har förklarats och före eventuella studieförfaranden

Exklusions kriterier:

  • Användning av Kuvan®, Biopten® eller något oregistrerat preparat av tetrahydrobiopterin under de senaste 30 dagarna, såvida det inte är avsett för ett BH4-responstest
  • Tidigare exponering för Kuvan®, Biopten® eller något oregistrerat preparat av tetrahydrobiopterin i mer än (>)30 dagar
  • Känd överkänslighet mot Kuvan® eller dess hjälpämnen
  • Känd överkänslighet mot andra godkända eller icke godkända formuleringar av tetrahydrobiopterin
  • Tidigare diagnos på BH4-brist
  • Nuvarande användning av metotrexat, trimetoprim eller andra dihydrofolatreduktashämmare
  • Nuvarande användning av mediciner som är kända för att påverka kväveoxidsyntes, metabolism eller verkan
  • Nuvarande användning av levodopa
  • Nuvarande användning av experimentella/andra experimentella eller oregistrerade läkemedel som kan påverka studiens resultat
  • Oförmåga att följa studieprocedurer
  • Oförmåga att tolerera oralt intag
  • Historia om organtransplantation
  • Samtidig sjukdom eller tillstånd som skulle störa studiedeltagandet eller öka risken för biverkningar, inklusive krampanfall, administrering av kortikosteroider, aktiv malignitet, diabetes mellitus, allvarlig medfödd hjärtsjukdom, njur- eller leversvikt
  • Annan signifikant sjukdom som enligt utredarens uppfattning skulle utesluta försökspersonen från rättegången
  • Varje tillstånd som enligt huvudutredaren gör att försökspersonen löper hög risk för att inte följa behandlingen eller att slutföra studien

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Kuvan® + Phe-begränsad diet
Försökspersonerna kommer att behandlas med Kuvan®-tabletter en gång dagligen tillsammans med Phe-begränsad dietterapi.
Läkemedel: Kuvan®
Kuvan® (sapropterindihydroklorid) tabletter kommer att administreras oralt i dosen 10 mg/kg/dag och kommer att eskaleras till 20 mg/kg/dag om en patients Phe-tolerans efter 4 veckor inte har ökat med minst 20 % jämfört med baslinjen. .
Andra namn:
  • Sapropterindihydroklorid
Övrig: Fenylalanin (Phe)-begränsad diet
Phe-intaget kommer att justeras varannan vecka, baserat på de genomsnittliga Phe-nivåerna för de föregående två veckorna med fördefinierade Phe-justeringskriterier.
Övrig: Enbart Phe-begränsad diet
Försökspersonerna följer enbart en Phe-begränsad diet.
Övrig: Fenylalanin (Phe)-begränsad diet
Phe-intaget kommer att justeras varannan vecka, baserat på de genomsnittliga Phe-nivåerna för de föregående två veckorna med fördefinierade Phe-justeringskriterier.

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Dietary Phenylalanine (Phe) Tolerans vid vecka 26
Tidsram: Vecka 26
Phe-tolerans definierades som mängden Phe i kosten som ordinerats (milligram per kilogram per dag [mg/kg/dag]) samtidigt som blodets Phe-nivåer bibehölls inom det valda terapeutiska målintervallet (definierat som större än eller lika med [>=] 120 till mindre än [
Vecka 26

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Genomsnittliga Phe-nivåer i blodet
Tidsram: Baslinje, vecka 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 och 26
Genomsnittliga phe-nivåer i blodet definierades som medelvärdet av phe-nivåer i blodet bedömda under varje 2-veckors intervall
Baslinje, vecka 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 och 26
Förändring från baslinjen i dietär Phe-tolerans efter 26 veckor
Tidsram: Baslinje och vid vecka 26 (senaste observationen överförd [LOCF])
Phe-tolerans definierades som mängden Phe som intas i kosten (mg/kg/dag) samtidigt som Phe-nivåerna i blodet bibehölls inom det valda terapeutiska målintervallet (definierat som >=120 till
Baslinje och vid vecka 26 (senaste observationen överförd [LOCF])
Antal försökspersoner med eventuella TEAE, AE relaterade till Kuvan, allvarliga AE, AE som leder till döden och AE som leder till avbrott
Tidsram: Från den första dosen av studieläkemedlet upp till 31 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
En AE definierades som alla nya ogynnsamma medicinska händelser/förvärring av redan existerande medicinskt tillstånd utan hänsyn till möjligheten till orsakssamband. En allvarlig biverkning (SAE) var en AE som resulterade i något av följande utfall: död; livshotande; ihållande/betydande funktionsnedsättning/oförmåga; initial eller långvarig sjukhusvistelse; medfödd anomali/födelseskada. Behandlingsuppkommande är händelser mellan den första dosen av studiebehandlingen och upp till 31 dagar efter den sista dosen som var frånvarande före behandlingen eller som förvärrades i förhållande till förbehandlingstillståndet.
Från den första dosen av studieläkemedlet upp till 31 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet
Antal försökspersoner med normala neuromotoriska utvecklingsmilstolpar bedömda med hjälp av Denver Developmental Scale (DDS)
Tidsram: Baslinje, vecka 12, 26
Försökspersoner med normal neuromotorisk utveckling bedömdes genom standardiserade utvecklingsmilstolpar med hjälp av ett rapportformulär för förälder/vårdnadshavare inom följande områden: finmotorik, grovmotorik, språk och personligt-socialt med hjälp av DDS-test. DDS-test är ett allmänt använt test för att undersöka utvecklingsutvecklingen hos barn mellan 0-6 år. Skalan speglar hur stor andel av en viss åldersgrupp som kan utföra en viss uppgift. Uppgifterna är grupperade i 4 kategorier (social kontakt, finmotorik, språk och grovmotorik) och inkluderar saker som spontana leenden (utförs av 90 % av tremånadersbarn), slår två byggstenar mot varandra (90 % av 13-månadersbarn), talar 3 andra ord än "mamma" och "pappa" (90% av 21-månadersbarn), eller hoppar på ett ben (90% av 5-åringarna). Ju fler saker ett barn misslyckas med att utföra (godkänt av 90 % av sina kamrater), desto mer sannolikt visar barnet betydande utvecklingsproblem.
Baslinje, vecka 12, 26
Neuroutvecklingsstatus bedömd med Bayley III-skalor för spädbarns- och småbarnsutveckling
Tidsram: Baslinje och vecka 26
Neuroutvecklingsbedömningar gjordes med hjälp av följande åldersberoende skalor: Bayley III för försökspersoner mindre än (=) 3,5 till =115: accelererad prestation; 85-114: utveckling inom normala gränser; 70-84: lätt försenad utveckling; mindre än eller lika med (
Baslinje och vecka 26
Tillväxtparametrar Standard Deviation Scores (SDS)
Tidsram: Baslinje, vecka 4, 8, 12, 16, 20 och 26
Tillväxtbedömning utfördes genom att övervaka body mass index, längd (eller längd), vikt och maximal occipital-frontal huvudomkrets (MOFHC). Ligglängd mättes upp till 2 års ålder, därefter mättes ståhöjd om inte patienten inte kunde stå upprätt, i vilket fall rygglängd mättes. Respektive parameter SDS beräknades som värdet på parametern minus referensmedelvärdet för parametern dividerat med standardavvikelsen för referenspopulationen.
Baslinje, vecka 4, 8, 12, 16, 20 och 26
Antal patienter med hypofenylalanemi
Tidsram: Vecka 26
Hypofenylalanemi definieras som tillståndet för Phe-nivåer i blodet
Vecka 26
Dietary Phe Tolerance under förlängningsperioden
Tidsram: Var 6:e ​​månad under 3 års förlängningsperiod eller tills produkten är kommersiellt godkänd
Phe-tolerans definierades som mängden Phe som intas i kosten (mg/kg/dag) samtidigt som Phe-nivåerna i blodet bibehölls inom det valda terapeutiska målintervallet (definierat som >=120 till
Var 6:e ​​månad under 3 års förlängningsperiod eller tills produkten är kommersiellt godkänd
Systoliskt blodtryck (SBP) och diastoliskt blodtryck (DBP)
Tidsram: Baslinje, vecka 4, 8, 12, 16, 20 och 26
Baslinje, vecka 4, 8, 12, 16, 20 och 26
Antal prover med genmutationer för fenylalaninhydroxylas (PAH).
Tidsram: Screening (inom 42 dagar före dag 1 av den 26 veckor långa studieperioden)
De mottagna DNA-proverna kvantifierades med användning av en nanofotometer och alikvoterades till en koncentration av 20 nanogram/mikroliter DNA och alikvoter från varje prov fördelades på en platta med 96 brunnar. Alla prover Sanger-sekvenserades avseende exon 1 till 13 av PAH-genen i framåtriktad riktning med användning av DNA:n i plattan med 96 brunnar. Alla prover som visar varianter var Sanger-sekvenserade avseende den berörda exonen i omvänd riktning med hjälp av DNA från det ursprungliga röret. Alla prover som visade en homozygot mutation analyserades med MLPA. Alla prover som endast visade en mutation analyserades med MLPA. Alla prover som endast visade 1 eller ingen mutation sekvenserades fullständigt (exon 1 till 13) i båda riktningarna.
Screening (inom 42 dagar före dag 1 av den 26 veckor långa studieperioden)
Populationsfarmakokinetisk (PK) parameter: Synbar clearance (CL/f)
Tidsram: Vecka 5 till 12
CL/f är den hastighet med vilken ett läkemedel avlägsnas från kroppen via njur-, lever- och andra clearance-vägar. Anledningen till att man slog samman försökspersoner som fick Kuvan och försökspersoner med Phe-begränsad diet var för att underlätta uppskattningen av det endogena baslinjevärdet av BH4, vilket kan endast observeras hos personer som inte får behandlingen. Att ignorera detta endogena baslinjevärde skulle ha lett till en partisk stimulering av Kuvan PK-parametrarna. Denna sammanslagning förutsätter att tillägget av Kuvan inte förväxlar BH4-mätningarna i dessa analyser som en konsekvens av att populationens PK-parametrar som beskriver PK för BH4 är desamma för de 2 armarna och kan därför inte presenteras i termer av per arm/per behandlingsgrupp baserat på den planerade analysen.
Vecka 5 till 12
Populations-PK-parameter: Skenbar distributionsvolym (V/f)
Tidsram: Vecka 5 till 12
V/f definieras som fördelningen av ett läkemedel mellan plasman och resten av kroppen efter dosen. Det är den teoretiska volymen i vilken den totala mängden läkemedel skulle behöva fördelas jämnt för att producera den önskade blodkoncentrationen av läkemedlet. Skälet till att sammanföra försökspersoner som fick Kuvan och försökspersoner med Phe-begränsad diet var att underlätta uppskattningen av det endogena baslinjevärdet av BH4 som endast kan observeras hos försökspersoner som inte får behandlingen. Att ignorera detta endogena baslinjevärde skulle ha lett till en partisk stimulering av Kuvan PK-parametrarna. Denna sammanslagning förutsätter att tillägget av Kuvan inte förväxlar BH4-mätningarna i dessa analyser som en konsekvens av att populationens PK-parametrar som beskriver PK för BH4 är desamma för de 2 armarna och kan därför inte presenteras i termer av per arm/per behandlingsgrupp baserat på den planerade analysen.
Vecka 5 till 12
Population PK-parameter: Area under plasmakoncentrationskurvan, tid 0 till oändlighet (AUC [0-oändlighet])
Tidsram: Vecka 5 till 12
AUC [0-oändlighet] uppskattades genom att bestämma total yta under kurvan för kurvan för koncentrationen mot tiden extrapolerad till oändligheten. Eftersom AUC inte kunde erhållas från icke-kompartmentell analys på grund av sparsamma data, AUC = Dos/(CL/F); CL/F var populationens uppenbara clearance uppskattad från populations-PK-modellen, & Dosera den faktiska totala dosen som patienten fick vid ett doseringsintervall. Anledningen till att poola försökspersoner som fick Kuvan &-patienter med Phe-begränsad diet var att underlätta uppskattning av det endogena baslinjevärdet av BH4, vilket endast kan observeras hos försökspersoner som inte får behandling. Att ignorera detta endogena baslinjevärde skulle ha lett till en partisk skattning av Kuvan PK-parametrar. Denna sammanslagning förutsätter att tillägget av Kuvan inte förväxlar BH4-mätningarna i dessa analyser som en konsekvens av att populationens PK-parametrar som beskrev PK för BH4 var desamma för de 2 armarna och kan inte presenteras per arm/per behandlingsgrupp enligt planerad analys .
Vecka 5 till 12
Population PK-parameter: Terminal Elimination Halveringstid (t1/2)
Tidsram: Vecka 5 till 12
T1/2 definierades som den tid som krävdes för att plasmakoncentrationen av läkemedlet skulle minska med 50 procent (%) i slutskedet av eliminering. Eftersom t1/2 inte kunde erhållas från icke-kompartmentanalys på grund av sparsamma data, uppskattades t1/2 som Log(2)*(V/F)/(CL/F), där V/F & CL/F var populationens skenbara centrala Volym & clearance, uppskattad från populationens PK-modell. Skälet till att sammanföra försökspersoner som fick Kuvan & försökspersoner med Phe-begränsad diet var att underlätta uppskattningen av det endogena baslinjevärdet av BH4 som endast kan observeras hos försökspersoner som inte får behandling. Att ignorera detta endogena baslinjevärde skulle ha lett till en partisk stimulering av Kuvan PK-parametrarna. Denna sammanslagning förutsätter att tillägget av Kuvan inte förväxlar BH4-mätningarna i dessa analyser som en konsekvens av att populationens PK-parametrar som beskriver PK för BH4 är desamma för de 2 armarna och kan därför inte presenteras i termer av per arm/per behandlingsgrupp baserat på den planerade analysen.
Vecka 5 till 12
Population PK-parameter: maximal observerad plasmakoncentration (Cmax)
Tidsram: Fram till vecka 26
Fram till vecka 26
Population PK-parameter: Tid till maximal plasmakoncentration (Tmax)
Tidsram: Fram till vecka 26
Fram till vecka 26

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

BioMarin Pharmaceutical

Utredare

  • Studierektor: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 juni 2011

Primärt slutförande (Faktisk)

1 juli 2014

Avslutad studie (Faktisk)

17 februari 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

17 juni 2011

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

17 juni 2011

Första postat (Uppskatta)

20 juni 2011

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

15 september 2017

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

17 augusti 2017

Senast verifierad

1 augusti 2017

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera