Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Kuvan® fenilketonuriában szenvedő, 4 évesnél fiatalabb betegeknél (SPARK)

2017. augusztus 17. frissítette: BioMarin Pharmaceutical

IIIb fázisú, többközpontú, nyílt, randomizált, ellenőrzött vizsgálat a szapropterin-dihidroklorid (Kuvan®) hatékonyságáról, biztonságosságáról és populációs farmakokinetikájáról fenilketonuriás (PKU) betegeknél

Ez egy 3b fázisú, többközpontú, nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálat a szapropterin-dihidroklorid (Kuvan®) hatékonyságának, biztonságosságának és populációs farmakokinetikájának értékelésére 4 évesnél fiatalabb csecsemőknél és fenilketonuriában (PKU) szenvedő gyermekeknél.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

56

Fázis

  • 3. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Ausztria
      • Graz, Ausztria
        • Research Site
      • Innsbruck, Ausztria
        • Research Site
  • Belgium
      • Bruxelles, Belgium
        • Research Site
      • Edegem, Belgium
        • Research Site
  • Csehország
      • Praha 10, Csehország
        • Research Site
  • Egyesült Királyság
      • Birmingham, Egyesült Királyság
        • Research Site
      • London, Egyesült Királyság
        • Research Site
  • Hollandia
      • Amsterdam, Hollandia
        • Research Site
      • Maastricht, Hollandia
        • Research Site
  • Németország
      • Heidelberg, Németország
        • Research Site
      • Munich, Németország
        • Research Site
      • Münster, Németország
        • Research Site
      • Reutlingen, Németország
        • Research Site
  • Olaszország
      • Bologna, Olaszország
        • Research Site
      • Milano, Olaszország
        • Research Site
      • Padova, Olaszország
        • Research Site
      • Roma, Olaszország
        • Research Site
      • Rome, Olaszország
        • Research Site
  • Pulyka
      • Ankara, Pulyka
        • Research Site
  • Szlovákia
      • Banska Bystrica, Szlovákia
        • Research Site
      • Bratislava, Szlovákia
        • Research Site
      • Kosice, Szlovákia
        • Research Site

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

Nem régebbi, mint 4 év (Gyermek)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Összes

Leírás

Bevételi kritériumok:

  • Férfi vagy nő PKU csecsemők és kisgyermekek kevesebb, mint (
  • Megerősített klinikai és biokémiai PKU, beleértve legalább két korábbi vér Phe-szintjét, amely nagyobb vagy egyenlő (>=) 400 mikromol/liter (mcmol/L) értékkel, 2 külön alkalommal

  • Korábban a vizsgáló értékelése szerint válaszolt egy tetrahidrobiopterin (BH4) tesztre, ha az alábbi kritériumok közül mindhárom teljesül:

    1. A BH4 adagja 20 milligramm/kg/nap volt (mg/kg/nap)
    2. A teszt időtartama legalább 24 óra volt
    3. A vér Phe-szintjének 30%-os csökkenése.
  • Az étrendi Phe-tolerancia meghatározott szintje, amely összhangban van a PKU diagnózisával
  • A diétás kezelés megfelelő betartása, beleértve az előírt étrendi Phe-korlátozást és az előírt mennyiségű Phe-mentes fehérje-kiegészítőket és alacsony Phe-tartalmú ételeket
  • A vér Phe-szintjének fenntartása a 120-360 mcmol/l terápiás céltartományon belül (meghatározása >=120-tól
  • Szülő(k) és/vagy gyám(ok), akik hajlandó(k) betartani az összes vizsgálati eljárást, szigorúan betartani az étrendet, és hajlandóak és képesek írásos, aláírt, tájékozott beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálat természetének elmagyarázása után és bármely vizsgálat előtt. tanulmányi eljárások

Kizárási kritériumok:

  • Kuvan®, Biopten® vagy bármely nem bejegyzett tetrahidrobiopterin készítmény használata az előző 30 napon belül, kivéve, ha BH4 válaszadási teszt céljából
  • Korábbi Kuvan®, Biopten® vagy bármely nem regisztrált tetrahidrobiopterin-készítmény több mint (>)30 napig
  • A Kuvan®-nal vagy segédanyagaival szembeni ismert túlérzékenység
  • Ismert túlérzékenység a tetrahidrobiopterin más jóváhagyott vagy nem jóváhagyott készítményeivel szemben
  • BH4-hiány korábbi diagnózisa
  • A metotrexát, trimetoprim vagy más dihidrofolát-reduktáz gátlók jelenlegi alkalmazása
  • Olyan gyógyszerek jelenlegi használata, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a nitrogén-monoxid szintézist, anyagcserét vagy hatást
  • A levodopa jelenlegi alkalmazása
  • Kísérleti/egyéb vizsgálati vagy nem regisztrált gyógyszerek jelenlegi használata, amelyek befolyásolhatják a vizsgálati eredményeket
  • Képtelenség betartani a tanulmányi eljárásokat
  • Az orális bevitel képtelensége
  • A szervátültetés története
  • Egyidejű betegség vagy állapot, amely megzavarná a vizsgálatban való részvételt vagy növelné a nemkívánatos események kockázatát, beleértve a görcsrohamokat, a kortikoszteroidok alkalmazását, az aktív rosszindulatú daganatokat, a cukorbetegséget, a súlyos veleszületett szívbetegséget, a vese- vagy májelégtelenséget
  • Egyéb jelentős betegség, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná az alanyt a vizsgálatból
  • Bármely olyan állapot, amely a vizsgálóvezető véleménye szerint nagy kockázatnak teszi ki az alanyt a kezelés vagy a vizsgálat befejezésének elmulasztása miatt.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: Véletlenszerűsített
  • Beavatkozó modell: Párhuzamos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Kuvan® + Phe-korlátozott diéta
Az alanyokat naponta egyszer Kuvan® tablettával kezelik, Phe-korlátozott diétás terápia mellett.
Drog: Kuvan®
A Kuvan® (szapropterin-dihidroklorid) tablettákat szájon át 10 mg/ttkg/nap dózisban kell beadni, és napi 20 mg/kg-ra emelik, ha 4 hét elteltével az alany Phe-toleranciája nem növekszik legalább 20%-kal a kiindulási értékhez képest. .
Más nevek:
  • Szapropterin-dihidroklorid
Egyéb: Fenilalanin (Phe) korlátozott étrend
A Phe-bevitelt 2 hetente módosítják az előző 2 hét átlagos Phe-szintjei alapján, előre meghatározott Phe-korrekciós kritériumok alapján.
Egyéb: Phe-korlátozott diéta önmagában
Az alanyok kizárólag Phe-korlátozott diétát követnek.
Egyéb: Fenilalanin (Phe) korlátozott étrend
A Phe-bevitelt 2 hetente módosítják az előző 2 hét átlagos Phe-szintjei alapján, előre meghatározott Phe-korrekciós kritériumok alapján.

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Diétás fenilalanin (Phe) tolerancia a 26. héten
Időkeret: 26. hét
A Phe-toleranciát a felírt étrendi Phe mennyiségeként határozták meg (milligramm/kg/nap [mg/kg/nap]), miközben a vér Phe-szintjét a kiválasztott terápiás céltartományon belül tartották (meghatározva, hogy 120-120-nál nagyobb vagy egyenlő a vérben). kevesebb, mint [
26. hét

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Átlagos vér Phe szint
Időkeret: Alapállapot, 2., 4., 6., 8., 10., 12., 14., 16., 18., 20., 22., 24. és 26. hét
Az átlagos vér phe-szinteket az egyes 2 hetes intervallumokban mért vér phe-szintek átlagaként határoztuk meg
Alapállapot, 2., 4., 6., 8., 10., 12., 14., 16., 18., 20., 22., 24. és 26. hét
Az étrendi Phe-tolerancia változása az alapértékhez képest 26 hét után
Időkeret: Kiindulási állapot és a 26. héten (utolsó megfigyelés átvitt [LOCF])
A Phe-toleranciát úgy határozták meg, mint az étkezési Phe mennyiségét (mg/ttkg/nap), miközben a vér Phe-szintjét a kiválasztott terápiás céltartományon belül tartották (meghatározása >=120-tól).
Kiindulási állapot és a 26. héten (utolsó megfigyelés átvitt [LOCF])
Azon alanyok száma, akiknél bármilyen TEAE-t, Kuvanhoz kapcsolódó AE-t, Súlyos AE-t, Halálhoz vezető AE-t és Megszakításhoz vezető AE-t
Időkeret: A vizsgálati gyógyszer beadásának első adagjától a vizsgált gyógyszer beadása utolsó adagját követő 31 napig
A nemkívánatos eseményt minden új, nemkívánatos orvosi eseményként/a már meglévő egészségügyi állapot rosszabbodásaként határozták meg, tekintet nélkül az ok-okozati összefüggés lehetőségére. A súlyos nemkívánatos esemény (SAE) olyan nemkívánatos esemény volt, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte: halál; életveszélyes; tartós/jelentős fogyatékosság/képtelenség; kezdeti vagy hosszan tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség. A kezelés kezdetén bekövetkező események a vizsgálati kezelés első dózisa és az utolsó adag után legfeljebb 31 nap közötti események, amelyek a kezelés előtt hiányoztak, vagy amelyek a kezelés előtti állapothoz képest rosszabbodtak.
A vizsgálati gyógyszer beadásának első adagjától a vizsgált gyógyszer beadása utolsó adagját követő 31 napig
A normál neuromotoros fejlődési mérföldkövekkel rendelkező alanyok száma Denveri fejlődési skála (DDS) segítségével
Időkeret: Alaphelyzet, 12., 26. hét
A normál neuromotoros fejlődésű alanyokat standardizált fejlődési mérföldkövekkel értékelték szülő/gondviselő jelentési űrlap segítségével a következő területeken: finommotorika, nagymotorika, nyelvi és személyes-szociális a DDS teszt segítségével. A DDS tesztet széles körben használják 0-6 éves gyermekek fejlődési előrehaladásának vizsgálatára. A skála azt tükrözi, hogy egy adott korosztály hány százaléka képes egy bizonyos feladatot ellátni. A feladatok 4 kategóriába vannak csoportosítva (társas érintkezés, finom motoros készség, nyelv és durva motoros készség), és olyan elemeket tartalmaznak, mint a spontán mosoly (a három hónapos gyerekek 90%-a végzi), 2 építőelem egymáshoz ütése (90 a 13 hónaposok %-a), az "anya" és "apa"-n kívül 3 szót beszél (a 21 hónaposok 90%-a), vagy 1 lábon ugrik (5 évesek 90%-a). Minél több dolgot nem teljesít a gyermek (a társai 90%-a teljesítette), annál valószínűbb, hogy a gyermekben jelentős fejlődési problémák jelentkeznek.
Alaphelyzet, 12., 26. hét
Az idegfejlődési állapot értékelése a csecsemők és kisgyermekek fejlődésének Bayley III skáláival
Időkeret: Alapállapot és 26. hét
Az idegfejlődés értékelését a következő életkortól függő skálák segítségével végeztük: Bayley III (=) 3,5-nél kisebb és =115 közötti alanyoknál: gyorsult teljesítmény; 85-114: normál határokon belüli fejlődés; 70-84: enyhén késleltetett fejlődés; kisebb vagy egyenlő, mint (
Alapállapot és 26. hét
Növekedési paraméterek standard eltérési pontszámai (SDS)
Időkeret: Alaphelyzet, 4., 8., 12., 16., 20. és 26. hét
A növekedés értékelését a testtömegindex, a magasság (vagy hossz), a súly és a maximális occipitalis-frontális fejkörfogat (MOFHC) követésével végezték. Hanyattfekvés hosszát 2 éves korig mértük, majd az állás magasságát, kivéve, ha az alany nem tudott egyenesen állni, ebben az esetben a fekvő hosszát mértük. A vonatkozó paraméter SDS-t úgy számítottuk ki, hogy a paraméter értéke mínusz a paraméter referencia átlagértéke osztva a referencia sokaság szórásával.
Alaphelyzet, 4., 8., 12., 16., 20. és 26. hét
Hipofenilalanémiás alanyok száma
Időkeret: 26. hét
A hipofenilalanémia a vér Phe-szintjének állapota
26. hét
Étrendi Phe-tolerancia a meghosszabbítási időszak alatt
Időkeret: 6 havonta a 3 éves meghosszabbítási időszak alatt, vagy a termék kereskedelmi jóváhagyásáig
A Phe-toleranciát úgy határozták meg, mint az étkezési Phe mennyiségét (mg/ttkg/nap), miközben a vér Phe-szintjét a kiválasztott terápiás céltartományon belül tartották (meghatározása >=120-tól).
6 havonta a 3 éves meghosszabbítási időszak alatt, vagy a termék kereskedelmi jóváhagyásáig
Szisztolés vérnyomás (SBP) és diasztolés vérnyomás (DBP)
Időkeret: Alaphelyzet, 4., 8., 12., 16., 20. és 26. hét
Alaphelyzet, 4., 8., 12., 16., 20. és 26. hét
A fenilalanin-hidroxiláz (PAH) génmutációit tartalmazó minták száma
Időkeret: Szűrés (a 26 hetes vizsgálati időszak 1. napja előtt 42 napon belül)
A kapott DNS-minták mennyiségét nanofotométerrel határoztuk meg, és 20 nanogramm/mikroliter DNS-koncentrációra osztották ki, és minden mintából alikvot részeket osztottak ki egy 96 lyukú lemezre. Valamennyi mintát Sanger-szekvenáltuk a PAH-gén 1-13. exonja tekintetében előrefelé, a 96 lyukú lemezen lévő DNS-ek felhasználásával. Minden variánst mutató mintát Sanger-szekvenáltunk az érintett exonra fordított irányban, az eredeti csőből származó DNS felhasználásával. Minden homozigóta mutációt mutató mintát MLPA-val elemeztünk. Minden, csak 1 mutációt mutató mintát MLPA-val elemeztünk. Minden olyan mintát, amely csak 1 mutációt vagy mutációt nem mutatott, teljesen újraszekvenáltuk (1-13. exonok) mindkét irányban.
Szűrés (a 26 hetes vizsgálati időszak 1. napja előtt 42 napon belül)
Populációs farmakokinetikai (PK) paraméter: látszólagos clearance (CL/f)
Időkeret: 5-12 hét
A CL/f az a sebesség, amellyel a gyógyszer vesén, májon és más kiürülési utakon keresztül távozik a szervezetből. A Kuvan-kezelésben részesülő alanyok és a Phe-korlátozott diétával rendelkező alanyok összevonásának oka az volt, hogy megkönnyítsék a BH4 kiindulási endogén értékének becslését, csak a kezelésben nem részesülő alanyoknál figyelhető meg. Ennek az alapvonali endogén értéknek a figyelmen kívül hagyása a Kuvan PK paraméterek torzított becsléséhez vezetett volna. Ez az összevonás feltételezi, hogy a Kuvan hozzáadása nem zavarja meg a BH4 méréseket ezekben az elemzésekben, mivel a BH4 PK-t leíró populációs PK paraméterei azonosak a 2 karon, ezért nem mutathatók be karonként/kezelési csoportonként. a tervezett elemzés alapján.
5-12 hét
Népesség PK paraméter: Látszólagos eloszlási térfogat (V/f)
Időkeret: 5-12 hét
A V/f a gyógyszer eloszlása ​​a plazma és a test többi része között az adag beadása után. Ez az az elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer teljes mennyiségét egyenletesen kell elosztani a gyógyszer kívánt vérkoncentrációjának eléréséhez. A Kuvant kapó alanyok és a Phe-korlátozott diétával rendelkező alanyok összevonásának oka az volt, hogy megkönnyítsék a BH4 kiindulási endogén értékének becslését, amely csak a kezelésben nem részesülő alanyoknál figyelhető meg. Ennek az alapvonali endogén értéknek a figyelmen kívül hagyása a Kuvan PK paraméterek torzított becsléséhez vezetett volna. Ez az összevonás feltételezi, hogy a Kuvan hozzáadása nem zavarja meg a BH4 méréseket ezekben az elemzésekben, mivel a BH4 PK-t leíró populációs PK paraméterei azonosak a 2 karon, ezért nem mutathatók be karonként/kezelési csoportonként. a tervezett elemzés alapján.
5-12 hét
Populáció PK paraméter: A plazmakoncentrációs görbe alatti terület, 0-tól a végtelenig terjedő idő (AUC [0-végtelen])
Időkeret: 5-12 hét
Az AUC-t [0-végtelen] úgy becsültük meg, hogy meghatároztuk a végtelenbe extrapolált koncentráció-idő görbe alatti teljes területet. Mivel az AUC nem kapható meg nem kompartmentális analízisből a ritka adatok miatt, AUC = Dózis/(CL/F); A CL/F a populációs farmakokinetikai modell alapján becsült populációs látszólagos clearance volt, és a dózis a beteg által egy adagolási intervallumban kapott tényleges teljes dózis. A Kuvan és a Phe-korlátozott diétával rendelkező alanyok összevonásának oka az volt, hogy megkönnyítse a BH4 kiindulási endogén értékének becslését, amely csak a kezelésben nem részesülő alanyoknál figyelhető meg. Ennek a kiindulási endogén értéknek a figyelmen kívül hagyása a Kuvan PK paraméterek torzított becsléséhez vezetett volna. Ez az összevonás feltételezi, hogy a Kuvan hozzáadása nem zavarja meg a BH4 méréseket ezekben az elemzésekben, mivel a BH4 PK-t leíró populációs PK paraméterei ugyanazok voltak a 2 karon, és nem mutathatók be karonként/kezelési csoportonként a tervezett elemzés szerint. .
5-12 hét
Populáció PK paraméter: Terminál eliminációs felezési idő (t1/2)
Időkeret: 5-12 hét
A t1/2-t úgy határoztuk meg, mint az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a gyógyszer plazmakoncentrációja 50%-kal (%) csökkenjen az elimináció végső szakaszában. Mivel a t1/2 nem kapható meg nem kompartmentális analízisből a ritka adatok miatt, a t1/2-t Log(2)*(V/F)/(CL/F) értékre becsültük, ahol V/F és CL/F volt. a populáció látszólagos központi térfogata és clearance-e, a populációs PK modell alapján becsülve. A Kuvant kapó és a Phe-korlátozott diétával rendelkező alanyok összevonásának oka az volt, hogy megkönnyítsék a BH4 kiindulási endogén értékének becslését, amely csak a kezelésben nem részesülő alanyoknál figyelhető meg. Ennek a kiindulási endogén értéknek a figyelmen kívül hagyása a Kuvan PK paraméterek torzítását eredményezte volna. Ez az összevonás feltételezi, hogy a Kuvan hozzáadása nem zavarja meg a BH4 méréseket ezekben az elemzésekben, mivel a BH4 PK-t leíró populációs PK paraméterei azonosak a 2 karon, ezért nem mutathatók be karonként/kezelési csoportonként. a tervezett elemzés alapján.
5-12 hét
Populáció PK paraméter: Maximális megfigyelt plazmakoncentráció (Cmax)
Időkeret: 26 hétig
26 hétig
Populáció PK paraméter: A maximális plazmakoncentráció eléréséig eltelt idő (Tmax)
Időkeret: 26 hétig
26 hétig

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

BioMarin Pharmaceutical

Nyomozók

  • Tanulmányi igazgató: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2011. június 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2014. július 1.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2017. február 17.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2011. június 17.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2011. június 17.

Első közzététel (Becslés)

2011. június 20.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2017. szeptember 15.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2017. augusztus 17.

Utolsó ellenőrzés

2017. augusztus 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT szám)

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel