Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Kuvan® bij fenylketonurie-patiënten jonger dan 4 jaar (SPARK)

17 augustus 2017 bijgewerkt door: BioMarin Pharmaceutical

Een multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase IIIb-studie van de werkzaamheid, veiligheid en populatiefarmacokinetiek van sapropterinedihydrochloride (Kuvan®) bij patiënten met fenylketonurie (PKU)

Dit is een fase 3b, multicenter, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde studie om de werkzaamheid, veiligheid en populatiefarmacokinetiek van sapropterinedihydrochloride (Kuvan®) te evalueren bij zuigelingen en kinderen van minder dan 4 jaar oud met fenylketonurie (PKU).

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

56

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • België
      • Bruxelles, België
        • Research Site
      • Edegem, België
        • Research Site
  • Duitsland
      • Heidelberg, Duitsland
        • Research Site
      • Munich, Duitsland
        • Research Site
      • Münster, Duitsland
        • Research Site
      • Reutlingen, Duitsland
        • Research Site
  • Italië
      • Bologna, Italië
        • Research Site
      • Milano, Italië
        • Research Site
      • Padova, Italië
        • Research Site
      • Roma, Italië
        • Research Site
      • Rome, Italië
        • Research Site
  • Kalkoen
      • Ankara, Kalkoen
        • Research Site
  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland
        • Research Site
      • Maastricht, Nederland
        • Research Site
  • Oostenrijk
      • Graz, Oostenrijk
        • Research Site
      • Innsbruck, Oostenrijk
        • Research Site
  • Slowakije
      • Banska Bystrica, Slowakije
        • Research Site
      • Bratislava, Slowakije
        • Research Site
      • Kosice, Slowakije
        • Research Site
  • Tsjechië
      • Praha 10, Tsjechië
        • Research Site
  • Verenigd Koninkrijk
      • Birmingham, Verenigd Koninkrijk
        • Research Site
      • London, Verenigd Koninkrijk
        • Research Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

Niet ouder dan 4 jaar (Kind)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Mannelijke of vrouwelijke PKU-zuigelingen en jonge kinderen jonger dan (
  • Bevestigde klinische en biochemische PKU, waaronder ten minste twee eerdere Phe-waarden in het bloed hoger dan of gelijk aan (>=) 400 micromol per liter (mcmol/L), verkregen op 2 afzonderlijke gelegenheden

  • Heeft eerder gereageerd, zoals beoordeeld door de onderzoeker, op een tetrahydrobiopterine (BH4)-test, als aan alle 3 van de volgende criteria is voldaan:

    1. De dosis BH4 was 20 milligram per kilogram per dag (mg/kg/dag)
    2. De duur van de test was minimaal 24 uur
    3. Een daling van 30% van de Phe-waarden in het bloed.
  • Gedefinieerd niveau van Phe-tolerantie in de voeding dat overeenkomt met de diagnose PKU
  • Goede naleving van dieetbehandeling, inclusief voorgeschreven Phe-beperking in het dieet en voorgeschreven hoeveelheden Phe-vrije eiwitsupplementen en low-Phe-voedingsmiddelen
  • Behoud van Phe-waarden in het bloed binnen het therapeutische doelbereik van 120-360 mcmol/L (gedefinieerd als >=120 tot
  • Ouder(s) en/of voogd(en) bereid om alle onderzoeksprocedures na te leven, zich strikt aan het dieet te houden, en bereid en in staat om schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming te geven nadat de aard van het onderzoek is uitgelegd en voorafgaand aan enig studie procedures

Uitsluitingscriteria:

  • Gebruik van Kuvan®, Biopten® of een niet-geregistreerd preparaat van tetrahydrobiopterine in de afgelopen 30 dagen, tenzij voor een BH4-responsiviteitstest
  • Eerdere blootstelling aan Kuvan®, Biopten® of een niet-geregistreerd preparaat van tetrahydrobiopterine gedurende meer dan (>) 30 dagen
  • Bekende overgevoeligheid voor Kuvan® of zijn hulpstoffen
  • Bekende overgevoeligheid voor andere goedgekeurde of niet-goedgekeurde formuleringen van tetrahydrobiopterine
  • Eerdere diagnose van BH4-deficiëntie
  • Huidig ​​​​gebruik van methotrexaat, trimethoprim of andere dihydrofolaatreductaseremmers
  • Huidig ​​gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze de synthese, het metabolisme of de werking van stikstofmonoxide beïnvloeden
  • Huidig ​​​​gebruik van levodopa
  • Huidig ​​gebruik van experimentele/andere experimentele of niet-geregistreerde geneesmiddelen die de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden
  • Onvermogen om te voldoen aan studieprocedures
  • Onvermogen om orale inname te tolereren
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie
  • Gelijktijdige ziekte of aandoening die deelname aan het onderzoek zou verstoren of het risico op bijwerkingen zou verhogen, waaronder convulsies, toediening van corticosteroïden, actieve maligniteiten, diabetes mellitus, ernstige aangeboren hartaandoeningen, nier- of leverfalen
  • Andere significante ziekte die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon zou uitsluiten van het onderzoek
  • Elke omstandigheid die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de proefpersoon een hoog risico geeft om niet aan de behandeling te voldoen of het onderzoek niet af te ronden

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Kuvan® + Phe-beperkt dieet
Proefpersonen zullen eenmaal daags worden behandeld met Kuvan®-tabletten, samen met Phe-beperkte dieettherapie.
Geneesmiddel: Kuvan®
Kuvan® (sapropterinedihydrochloride)-tabletten worden oraal toegediend in een dosis van 10 mg/kg/dag en worden verhoogd tot 20 mg/kg/dag als de Phe-tolerantie van een proefpersoon na 4 weken niet met ten minste 20% is verhoogd ten opzichte van de uitgangswaarde .
Andere namen:
  • Sapropterine dihydrochloride
Ander: Fenylalanine (Phe)-beperkt dieet
De Phe-inname wordt elke 2 weken aangepast op basis van de gemiddelde Phe-waarden van de voorgaande 2 weken met behulp van vooraf gedefinieerde Phe-aanpassingscriteria.
Ander: Phe-beperkt dieet alleen
Onderwerpen zullen alleen een Phe-beperkt dieet volgen.
Ander: Fenylalanine (Phe)-beperkt dieet
De Phe-inname wordt elke 2 weken aangepast op basis van de gemiddelde Phe-waarden van de voorgaande 2 weken met behulp van vooraf gedefinieerde Phe-aanpassingscriteria.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Fenylalanine (Phe)-tolerantie in de voeding in week 26
Tijdsspanne: Week 26
Phe-tolerantie werd gedefinieerd als de hoeveelheid Phe die via de voeding werd voorgeschreven (milligram per kilogram per dag [mg/kg/dag]) terwijl de Phe-waarden in het bloed binnen het geselecteerde therapeutische streefbereik werden gehouden (gedefinieerd als groter dan of gelijk aan [>=] 120 tot minder dan [
Week 26

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Gemiddelde Phe-waarden in het bloed
Tijdsspanne: Basislijn, weken 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 en 26
De gemiddelde phe-waarden in het bloed werden gedefinieerd als het gemiddelde van de phe-waarden in het bloed die met tussenpozen van 2 weken werden beoordeeld
Basislijn, weken 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 en 26
Verandering van baseline in Phe-tolerantie via voeding na 26 weken
Tijdsspanne: Baseline en in week 26 (laatste observatie overgedragen [LOCF])
Phe-tolerantie werd gedefinieerd als de hoeveelheid ingenomen Phe via de voeding (mg/kg/dag) terwijl de Phe-waarden in het bloed binnen het geselecteerde therapeutische doelbereik bleven (gedefinieerd als >=120 tot
Baseline en in week 26 (laatste observatie overgedragen [LOCF])
Aantal proefpersonen met enige TEAE's, bijwerkingen gerelateerd aan Kuvan, ernstige bijwerkingen, bijwerkingen die tot de dood leiden en bijwerkingen die leiden tot stopzetting
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 31 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
Een AE werd gedefinieerd als elk nieuw ongewenst medisch voorval/verslechtering van een reeds bestaande medische aandoening zonder rekening te houden met de mogelijkheid van een oorzakelijk verband. Een ernstige bijwerking (SAE) was een bijwerking die resulteerde in een van de volgende uitkomsten: overlijden; levensbedreigend; aanhoudende/aanzienlijke handicap/onbekwaamheid; initiële of langdurige intramurale ziekenhuisopname; aangeboren afwijking/geboorteafwijking. Tijdens de behandeling optredende gebeurtenissen zijn gebeurtenissen tussen de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tot 31 dagen na de laatste dosis die vóór de behandeling afwezig waren of die verergerden ten opzichte van de toestand vóór de behandeling.
Vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot 31 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
Aantal proefpersonen met normale neuromotorische ontwikkelingsmijlpalen beoordeeld met behulp van de Denver Developmental Scale (DDS)
Tijdsspanne: Basislijn, weken 12, 26
Proefpersonen met een normale neuromotorische ontwikkeling werden beoordeeld aan de hand van gestandaardiseerde ontwikkelingsmijlpalen met behulp van een ouder/voogd-rapportageformulier op de volgende gebieden: fijne motoriek, grove motoriek, taal en persoonlijk-sociaal met behulp van de DDS-test. De DDS-test wordt veel gebruikt om de ontwikkelingsvoortgang van kinderen van 0-6 jaar te onderzoeken. De schaal geeft weer welk percentage van een bepaalde leeftijdsgroep in staat is om een ​​bepaalde taak uit te voeren. Taken zijn gegroepeerd in 4 categorieën (sociaal contact, fijne motoriek, taal en grove motoriek) en omvatten items zoals spontaan glimlachen (uitgevoerd door 90% van de kinderen van drie maanden), 2 bouwstenen tegen elkaar slaan (90 % van de kinderen van 13 maanden), spreekt 3 andere woorden dan "mama" en "papa" (90% van de kinderen van 21 maanden), of springt op één been (90% van de kinderen van 5 jaar). Hoe meer items een kind niet presteert (geslaagd door 90% van zijn/haar leeftijdsgenoten), hoe groter de kans dat het kind een significante ontwikkelingsproblemen vertoont.
Basislijn, weken 12, 26
Neurologische ontwikkelingsstatus beoordeeld met behulp van Bayley III-schalen voor de ontwikkeling van baby's en peuters
Tijdsspanne: Basislijn en week 26
Neurologische beoordelingen werden uitgevoerd met behulp van de volgende leeftijdsafhankelijke schalen: Bayley III voor proefpersonen kleiner dan (=) 3,5 tot =115: versnelde prestatie; 85-114: ontwikkeling binnen normale grenzen; 70-84: licht vertraagde ontwikkeling; minder dan of gelijk aan (
Basislijn en week 26
Groeiparameters Standaarddeviatiescores (SDS)
Tijdsspanne: Basislijn, weken 4, 8, 12, 16, 20 en 26
De groei werd beoordeeld door de body mass index, lengte (of lengte), gewicht en maximale occipitale-frontale hoofdomtrek (MOFHC) te controleren. De lengte in rugligging werd gemeten tot de leeftijd van 2 jaar, daarna werd de stahoogte gemeten, tenzij de proefpersoon niet rechtop kon staan, in welk geval de lengte in rugligging werd gemeten. Respectievelijke parameter SDS werd berekend als de waarde van de parameter min de gemiddelde referentiewaarde van de parameter gedeeld door de standaarddeviatie van de referentiepopulatie.
Basislijn, weken 4, 8, 12, 16, 20 en 26
Aantal proefpersonen met hypofenylalanemie
Tijdsspanne: Week 26
Hypofenylalanemie wordt gedefinieerd als de toestand van de Phe-waarden in het bloed
Week 26
Dieet Phe-tolerantie tijdens verlengingsperiode
Tijdsspanne: Elke 6 maanden gedurende een verlengingsperiode van 3 jaar of totdat het product commercieel is goedgekeurd
Phe-tolerantie werd gedefinieerd als de hoeveelheid ingenomen Phe via de voeding (mg/kg/dag) terwijl de Phe-waarden in het bloed binnen het geselecteerde therapeutische doelbereik bleven (gedefinieerd als >=120 tot
Elke 6 maanden gedurende een verlengingsperiode van 3 jaar of totdat het product commercieel is goedgekeurd
Systolische bloeddruk (SBP) en diastolische bloeddruk (DBP)
Tijdsspanne: Basislijn, weken 4, 8, 12, 16, 20 en 26
Basislijn, weken 4, 8, 12, 16, 20 en 26
Aantal monsters met fenylalaninehydroxylase (PAH) genmutaties
Tijdsspanne: Screening (binnen 42 dagen voorafgaand aan dag 1 van de studieperiode van 26 weken)
De ontvangen DNA-monsters werden gekwantificeerd met behulp van een nanofotometer en werden in porties verdeeld tot een concentratie van 20 nanogram/microliter DNA en delen van elk monster werden verdeeld over één plaat met 96 putjes. Alle monsters werden volgens Sanger gesequenced met betrekking tot exons 1 tot 13 van het PAH-gen in voorwaartse richting met behulp van de DNA's in de plaat met 96 putjes. Alle monsters die varianten vertoonden, werden volgens Sanger gesequenced met betrekking tot het betreffende exon in omgekeerde richting met behulp van DNA uit de oorspronkelijke buis. Alle monsters die een homozygote mutatie vertoonden, werden geanalyseerd met MLPA. Alle monsters die slechts 1 mutatie vertoonden, werden geanalyseerd met MLPA. Alle monsters die slechts 1 of geen mutatie vertoonden, werden volledig opnieuw gesequenced (exons 1 tot 13) in beide richtingen.
Screening (binnen 42 dagen voorafgaand aan dag 1 van de studieperiode van 26 weken)
Populatie Farmacokinetische (PK) Parameter: Schijnbare klaring (CL/f)
Tijdsspanne: Week 5 tot 12
CL/f is de snelheid waarmee een geneesmiddel uit het lichaam wordt verwijderd via renale, hepatische en andere klaringsroutes. De reden voor het poolen van proefpersonen die Kuvan kregen en proefpersonen met een Phe-beperkt dieet was om de schatting van de baseline endogene waarde van BH4 te vergemakkelijken. kan alleen worden waargenomen bij proefpersonen die de behandeling niet krijgen. Het negeren van deze baseline endogene waarde zou hebben geleid tot een vertekende schatting van de Kuvan PK-parameters. Bij deze pooling wordt ervan uitgegaan dat de toevoeging van Kuvan de BH4-metingen in deze analyses niet verwart, met als gevolg dat de farmacokinetische populatieparameters die de farmacokinetiek van BH4 beschrijven, hetzelfde zijn voor de 2 armen en dus niet kunnen worden gepresenteerd in termen van per arm/per behandelingsgroep gebaseerd op de geplande analyse.
Week 5 tot 12
Populatie PK-parameter: Schijnbaar distributievolume (V/f)
Tijdsspanne: Week 5 tot 12
V/f wordt gedefinieerd als de verdeling van een medicijn tussen het plasma en de rest van het lichaam na de dosis. Het is het theoretische volume waarin de totale hoeveelheid geneesmiddel gelijkmatig moet worden verdeeld om de gewenste concentratie van het geneesmiddel in het bloed te verkrijgen. De reden voor het samenvoegen van proefpersonen die Kuvan kregen en proefpersonen met Phe-beperkt dieet was om de schatting van de endogene uitgangswaarde van BH4 te vergemakkelijken, die alleen kan worden waargenomen bij proefpersonen die de behandeling niet kregen. Het negeren van deze baseline endogene waarde zou hebben geleid tot een vertekende schatting van de Kuvan PK-parameters. Bij deze pooling wordt ervan uitgegaan dat de toevoeging van Kuvan de BH4-metingen in deze analyses niet verwart, met als gevolg dat de farmacokinetische populatieparameters die de farmacokinetiek van BH4 beschrijven, hetzelfde zijn voor de 2 armen en dus niet kunnen worden gepresenteerd in termen van per arm/per behandelingsgroep gebaseerd op de geplande analyse.
Week 5 tot 12
Populatie PK-parameter: gebied onder de plasmaconcentratiecurve, tijd 0 tot oneindig (AUC [0-oneindig])
Tijdsspanne: Week 5 tot 12
AUC [0-oneindig] werd geschat door het bepalen van het totale gebied onder de kromme van de concentratie versus tijdkromme geëxtrapoleerd naar oneindig. Aangezien de AUC niet kon worden verkregen uit niet-compartimentele analyse vanwege schaarse gegevens, is AUC = dosis/(CL/F); CL/F was de schijnbare klaring van de populatie, geschat op basis van het populatie-PK-model, & dosis de werkelijke totale dosis die de patiënt op één doseringsinterval ontving. De reden voor het samenvoegen van proefpersonen die Kuvan &-proefpersonen kregen met Phe-beperkt dieet was om de schatting van de endogene uitgangswaarde van BH4 te vergemakkelijken, die alleen kan worden waargenomen bij proefpersonen die geen behandeling krijgen. Het negeren van deze endogene uitgangswaarde zou hebben geleid tot een vertekende schatting van Kuvan PK-parameters. Deze pooling veronderstelt dat de toevoeging van Kuvan de BH4-metingen in deze analyses niet verwart, als gevolg daarvan waren de farmacokinetische populatieparameters die de farmacokinetiek van BH4 beschrijven hetzelfde voor de 2 armen en kunnen ze niet per arm/behandelingsgroep worden weergegeven zoals volgens de geplande analyse .
Week 5 tot 12
Populatie PK-parameter: Terminale eliminatie Halfwaardetijd (t1/2)
Tijdsspanne: Week 5 tot 12
De t1/2 werd gedefinieerd als de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van het geneesmiddel met 50 procent (%) te verlagen in de laatste fase van eliminatie. Omdat t1/2 niet kon worden verkregen uit niet-compartimentele analyse vanwege schaarse gegevens, werd t1/2 geschat als Log(2)*(V/F)/(CL/F), waarbij V/F & CL/F waren het schijnbare centrale volume en de klaring van de populatie, geschat op basis van het populatiefarmacokinetische model. De reden voor het poolen van proefpersonen die Kuvan kregen en proefpersonen met Phe-beperkt dieet was om de schatting van de endogene uitgangswaarde van BH4 te vergemakkelijken, die alleen kan worden waargenomen bij proefpersonen die geen behandeling krijgen. Het negeren van deze baseline endogene waarde zou hebben geleid tot een vertekende schatting van de Kuvan PK-parameters. Bij deze pooling wordt ervan uitgegaan dat de toevoeging van Kuvan de BH4-metingen in deze analyses niet verwart, met als gevolg dat de farmacokinetische populatieparameters die de farmacokinetiek van BH4 beschrijven, hetzelfde zijn voor de 2 armen en dus niet kunnen worden gepresenteerd in termen van per arm/per behandelingsgroep gebaseerd op de geplande analyse.
Week 5 tot 12
Populatie PK-parameter: Maximale waargenomen plasmaconcentratie (Cmax)
Tijdsspanne: Tot week 26
Tot week 26
Populatie PK-parameter: tijd tot maximale plasmaconcentratie (Tmax)
Tijdsspanne: Tot week 26
Tot week 26

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

BioMarin Pharmaceutical

Onderzoekers

  • Studie directeur: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 juni 2011

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 juli 2014

Studie voltooiing (Werkelijk)

17 februari 2017

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

17 juni 2011

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

17 juni 2011

Eerst geplaatst (Schatting)

20 juni 2011

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

15 september 2017

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

17 augustus 2017

Laatst geverifieerd

1 augustus 2017

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT-nummer)

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Kuvan®

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Montenegro

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren