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Kuvan® bei Phenylketonurie-Patienten unter 4 Jahren (SPARK)

17. August 2017 aktualisiert von: BioMarin Pharmaceutical

Eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie der Phase IIIb zur Wirksamkeit, Sicherheit und Populationspharmakokinetik von Sapropterindihydrochlorid (Kuvan®) bei Patienten mit Phenylketonurie (PKU).

Dies ist eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Phase-3b-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Populationspharmakokinetik von Sapropterindihydrochlorid (Kuvan®) bei unter 4-jährigen Säuglingen und Kindern mit Phenylketonurie (PKU).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

56

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Bruxelles, Belgien
        • Research Site
      • Edegem, Belgien
        • Research Site
  • Deutschland
      • Heidelberg, Deutschland
        • Research Site
      • Munich, Deutschland
        • Research Site
      • Münster, Deutschland
        • Research Site
      • Reutlingen, Deutschland
        • Research Site
  • Italien
      • Bologna, Italien
        • Research Site
      • Milano, Italien
        • Research Site
      • Padova, Italien
        • Research Site
      • Roma, Italien
        • Research Site
      • Rome, Italien
        • Research Site
  • Niederlande
      • Amsterdam, Niederlande
        • Research Site
      • Maastricht, Niederlande
        • Research Site
  • Slowakei
      • Banska Bystrica, Slowakei
        • Research Site
      • Bratislava, Slowakei
        • Research Site
      • Kosice, Slowakei
        • Research Site
  • Truthahn
      • Ankara, Truthahn
        • Research Site
  • Tschechien
      • Praha 10, Tschechien
        • Research Site
  • Vereinigtes Königreich
      • Birmingham, Vereinigtes Königreich
        • Research Site
      • London, Vereinigtes Königreich
        • Research Site
  • Österreich
      • Graz, Österreich
        • Research Site
      • Innsbruck, Österreich
        • Research Site

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

Nicht älter als 4 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männliche oder weibliche PKU-Säuglinge und Kleinkinder unter (
  • Bestätigte klinische und biochemische PKU, einschließlich mindestens zwei früherer Blut-Phe-Werte größer oder gleich (>=) 400 Mikromol pro Liter (mcmol/L), die bei 2 verschiedenen Gelegenheiten erhalten wurden

  • Hat zuvor, wie vom Prüfarzt beurteilt, auf einen Tetrahydrobiopterin (BH4)-Test angesprochen, wenn alle 3 der folgenden Kriterien erfüllt sind:

    1. Die BH4-Dosis betrug 20 Milligramm pro Kilogramm pro Tag (mg/kg/Tag)
    2. Die Testdauer betrug mindestens 24 Stunden
    3. Eine 30%ige Abnahme des Phe-Spiegels im Blut.
  • Definiertes Niveau der diätetischen Phe-Toleranz im Einklang mit der Diagnose einer PKU
  • Gute Einhaltung der diätetischen Behandlung, einschließlich vorgeschriebener diätetischer Phe-Einschränkung und vorgeschriebener Mengen an Phe-freien Proteinzusätzen und Nahrungsmitteln mit niedrigem Phe-Wert
  • Aufrechterhaltung des Phe-Blutspiegels innerhalb des therapeutischen Zielbereichs von 120–360 mcmol/L (definiert als >=120 to
  • Eltern und/oder Erziehungsberechtigte, die bereit sind, alle Studienverfahren einzuhalten, die Diät strikt einzuhalten und bereit und in der Lage sind, eine schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben, nachdem die Art der Studie erklärt wurde und vor jeder Studienverfahren

Ausschlusskriterien:

  • Verwendung von Kuvan®, Biopten® oder einer nicht registrierten Zubereitung von Tetrahydrobiopterin innerhalb der letzten 30 Tage, außer für die Zwecke eines BH4-Reaktionstests
  • Frühere Exposition gegenüber Kuvan®, Biopten® oder einer nicht registrierten Zubereitung von Tetrahydrobiopterin für mehr als (>) 30 Tage
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Kuvan® oder seine Hilfsstoffe
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber anderen zugelassenen oder nicht zugelassenen Formulierungen von Tetrahydrobiopterin
  • Frühere Diagnose eines BH4-Mangels
  • Aktuelle Anwendung von Methotrexat, Trimethoprim oder anderen Dihydrofolat-Reduktase-Hemmern
  • Aktuelle Einnahme von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie die Stickoxidsynthese, den Stoffwechsel oder die Wirkung beeinflussen
  • Aktuelle Verwendung von Levodopa
  • Aktuelle Verwendung von experimentellen/anderen Prüfpräparaten oder nicht zugelassenen Arzneimitteln, die die Studienergebnisse beeinflussen können
  • Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten
  • Unfähigkeit, orale Einnahme zu tolerieren
  • Geschichte der Organtransplantation
  • Gleichzeitige Erkrankung oder Zustand, der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder das Risiko für unerwünschte Ereignisse erhöhen würde, einschließlich Anfallsleiden, Verabreichung von Kortikosteroiden, aktiver Malignität, Diabetes mellitus, schwerer angeborener Herzerkrankung, Nieren- oder Leberversagen
  • Andere signifikante Krankheit, die nach Meinung des Ermittlers den Probanden von der Studie ausschließen würde
  • Jede Bedingung, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes das Subjekt einem hohen Risiko aussetzt, die Behandlung nicht einzuhalten oder die Studie abzuschließen

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kuvan® + Phe-beschränkte Diät
Die Probanden werden einmal täglich mit Kuvan®-Tabletten zusammen mit einer Phe-eingeschränkten Diättherapie behandelt.
Arzneimittel: Kuvan®
Kuvan® (Sapropterindihydrochlorid)-Tabletten werden oral in einer Dosis von 10 mg/kg/Tag verabreicht und auf 20 mg/kg/Tag gesteigert, wenn die Phe-Toleranz eines Patienten nach 4 Wochen nicht um mindestens 20 % gegenüber dem Ausgangswert erhöht ist .
Andere Namen:
  • Sapropterindihydrochlorid
Sonstiges: Phenylalanin (Phe)-beschränkte Diät
Die Phe-Einnahme wird alle 2 Wochen angepasst, basierend auf den mittleren Phe-Werten der letzten 2 Wochen unter Verwendung vordefinierter Phe-Anpassungskriterien.
Sonstiges: Phe-beschränkte Diät allein
Die Probanden werden allein einer Phe-eingeschränkten Diät folgen.
Sonstiges: Phenylalanin (Phe)-beschränkte Diät
Die Phe-Einnahme wird alle 2 Wochen angepasst, basierend auf den mittleren Phe-Werten der letzten 2 Wochen unter Verwendung vordefinierter Phe-Anpassungskriterien.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Diätetische Phenylalanin (Phe)-Toleranz in Woche 26
Zeitfenster: Woche 26
Die Phe-Toleranz wurde definiert als die verschriebene Menge an diätetischem Phe (Milligramm pro Kilogramm pro Tag [mg/kg/Tag]), während die Blut-Phe-Spiegel innerhalb des ausgewählten therapeutischen Zielbereichs (definiert als größer oder gleich [>=] 120 to weniger als [
Woche 26

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Mittlere Phe-Werte im Blut
Zeitfenster: Baseline, Wochen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 und 26
Mittlere Blut-Phe-Spiegel wurden als Mittelwert der Blut-Phe-Spiegel definiert, die über alle 2-Wochen-Intervalle bestimmt wurden
Baseline, Wochen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 und 26
Veränderung der diätetischen Phe-Toleranz gegenüber dem Ausgangswert nach 26 Wochen
Zeitfenster: Baseline und in Woche 26 (letzte Beobachtung übertragen [LOCF])
Die Phe-Toleranz wurde definiert als die Menge an mit der Nahrung aufgenommenem Phe (mg/kg/Tag), während die Blut-Phe-Spiegel innerhalb des ausgewählten therapeutischen Zielbereichs (definiert als >=120 to
Baseline und in Woche 26 (letzte Beobachtung übertragen [LOCF])
Anzahl der Probanden mit TEUEs, UEs im Zusammenhang mit Kuvan, schwerwiegenden UEs, UEs, die zum Tod führen, und UEs, die zum Absetzen führen
Zeitfenster: Von der ersten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments bis zu 31 Tage nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments
Ein UE wurde als jedes neue unerwünschte medizinische Ereignis/Verschlimmerung eines bereits bestehenden medizinischen Zustands ohne Berücksichtigung der Möglichkeit eines kausalen Zusammenhangs definiert. Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) war ein UE, das zu einem der folgenden Ergebnisse führte: Tod; lebensbedrohlich; anhaltende/erhebliche Behinderung/Unfähigkeit; anfänglicher oder verlängerter stationärer Krankenhausaufenthalt; angeborene Anomalie/Geburtsfehler. Behandlungsbedingt sind Ereignisse zwischen der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis zu 31 Tage nach der letzten Dosis, die vor der Behandlung ausblieben oder die sich im Vergleich zum Zustand vor der Behandlung verschlimmerten.
Von der ersten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments bis zu 31 Tage nach der letzten Dosis der Verabreichung des Studienmedikaments
Anzahl der Probanden mit normalen neuromotorischen Entwicklungsmeilensteinen, bewertet anhand der Denver Developmental Scale (DDS)
Zeitfenster: Baseline, Wochen 12, 26
Probanden mit normaler neuromotorischer Entwicklung wurden anhand standardisierter Entwicklungsmeilensteine ​​unter Verwendung eines Berichtsformulars für Eltern/Erziehungsberechtigte in den folgenden Bereichen bewertet: Feinmotorik, Grobmotorik, Sprache und persönlich-sozial unter Verwendung des DDS-Tests. Der DDS-Test wird häufig verwendet, um den Entwicklungsfortschritt von Kindern im Alter von 0-6 Jahren zu untersuchen. Die Skala spiegelt wider, wie viel Prozent einer bestimmten Altersgruppe in der Lage sind, eine bestimmte Aufgabe zu erfüllen. Aufgaben werden in 4 Kategorien eingeteilt (Sozialkontakt, Feinmotorik, Sprache und Grobmotorik) und umfassen Items wie Spontanes Lächeln (wird von 90 % der Dreimonatskinder ausgeführt), 2 Bausteine ​​gegeneinander schlagen (90 % der 13-Monate-Alten), spricht 3 andere Wörter als „Mama“ und „Vater“ (90 % der 21-Monate-Alten) oder hüpft auf einem Bein (90 % der 5-Jährigen). Je mehr Aufgaben ein Kind nicht erfüllt (von 90 % seiner Altersgenossen bestanden), desto wahrscheinlicher zeigt das Kind erhebliche Entwicklungsprobleme.
Baseline, Wochen 12, 26
Der neurologische Entwicklungsstatus wird anhand der Bayley-III-Skalen der Säuglings- und Kleinkindentwicklung bewertet
Zeitfenster: Baseline und Woche 26
Neuroentwicklungsbewertungen wurden unter Verwendung der folgenden altersabhängigen Skalen durchgeführt: Bayley III für Personen unter (=) 3,5 bis =115: beschleunigte Leistung; 85-114: Entwicklung innerhalb normaler Grenzen; 70-84: leicht verzögerte Entwicklung; Gleich oder kleiner als (
Baseline und Woche 26
Wachstumsparameter Standardabweichungswerte (SDS)
Zeitfenster: Baseline, Wochen 4, 8, 12, 16, 20 und 26
Die Wachstumsbewertung wurde durchgeführt, indem der Body-Mass-Index, die Größe (oder Länge), das Gewicht und der maximale okzipital-frontale Kopfumfang (MOFHC) überwacht wurden. Die Länge in Rückenlage wurde bis zum Alter von 2 Jahren gemessen, danach wurde die Höhe im Stehen gemessen, es sei denn, die Person konnte nicht aufrecht stehen, in diesem Fall wurde die Länge in Rückenlage gemessen. Der SDS des jeweiligen Parameters wurde als Wert des Parameters minus Referenzmittelwert des Parameters dividiert durch die Standardabweichung der Referenzpopulation berechnet.
Baseline, Wochen 4, 8, 12, 16, 20 und 26
Anzahl der Probanden mit Hypophenylalanämie
Zeitfenster: Woche 26
Hypophenylalanämie ist definiert als der Zustand des Blut-Phe-Spiegels
Woche 26
Diätetische Phe-Toleranz während der Verlängerungsphase
Zeitfenster: Alle 6 Monate während der 3-jährigen Verlängerungsperiode oder bis das Produkt kommerziell zugelassen ist
Die Phe-Toleranz wurde definiert als die Menge an mit der Nahrung aufgenommenem Phe (mg/kg/Tag), während die Blut-Phe-Spiegel innerhalb des ausgewählten therapeutischen Zielbereichs (definiert als >=120 to
Alle 6 Monate während der 3-jährigen Verlängerungsperiode oder bis das Produkt kommerziell zugelassen ist
Systolischer Blutdruck (SBP) und diastolischer Blutdruck (DBP)
Zeitfenster: Baseline, Wochen 4, 8, 12, 16, 20 und 26
Baseline, Wochen 4, 8, 12, 16, 20 und 26
Anzahl der Proben mit Genmutationen der Phenylalaninhydroxylase (PAH).
Zeitfenster: Screening (innerhalb von 42 Tagen vor Tag 1 des 26-wöchigen Studienzeitraums)
Die erhaltenen DNA-Proben wurden unter Verwendung eines Nanophotometers quantifiziert und auf eine Konzentration von 20 Nanogramm/Mikroliter DNA aliquotiert, und Aliquots von jeder Probe wurden auf eine Platte mit 96 Vertiefungen verteilt. Alle Proben wurden bezüglich der Exons 1 bis 13 des PAH-Gens in Vorwärtsrichtung unter Verwendung der DNAs in der Platte mit 96 Vertiefungen nach Sanger sequenziert. Alle Proben, die Varianten zeigten, wurden bezüglich des betreffenden Exons in umgekehrter Richtung unter Verwendung von DNA aus dem Originalröhrchen nach Sanger sequenziert. Alle Proben, die eine homozygote Mutation zeigten, wurden durch MLPA analysiert. Alle Proben, die nur 1 Mutation zeigten, wurden von MLPA analysiert. Alle Proben, die nur 1 oder keine Mutation zeigten, wurden vollständig (Exons 1 bis 13) in beide Richtungen resequenziert.
Screening (innerhalb von 42 Tagen vor Tag 1 des 26-wöchigen Studienzeitraums)
Populationspharmakokinetischer (PK) Parameter: Scheinbare Clearance (CL/f)
Zeitfenster: Wochen 5 bis 12
CL/f ist die Rate, mit der ein Medikament über die Nieren, die Leber und andere Clearance-Wege aus dem Körper entfernt wird kann nur bei Probanden beobachtet werden, die die Behandlung nicht erhalten. Das Ignorieren dieses endogenen Ausgangswerts hätte zu einer verzerrten Schätzung der Kuvan-PK-Parameter geführt. Diese Zusammenfassung geht davon aus, dass die Zugabe von Kuvan die BH4-Messungen in diesen Analysen nicht verfälscht, da die Populations-PK-Parameter, die die PK von BH4 beschreiben, für die beiden Arme gleich sind und daher nicht pro Arm/pro Behandlungsgruppe dargestellt werden können basierend auf der geplanten Analyse.
Wochen 5 bis 12
Populations-PK-Parameter: Scheinbares Verteilungsvolumen (V/f)
Zeitfenster: Wochen 5 bis 12
V/f ist definiert als die Verteilung eines Medikaments zwischen dem Plasma und dem Rest des Körpers nach der Dosis. Es ist das theoretische Volumen, in dem die Gesamtmenge des Arzneimittels gleichmäßig verteilt werden müsste, um die gewünschte Blutkonzentration des Arzneimittels zu erreichen. Der Grund für die Zusammenfassung von Probanden, die Kuvan erhielten, und Probanden mit Phe-eingeschränkter Diät bestand darin, die Abschätzung des endogenen Ausgangswerts von BH4 zu erleichtern, der nur bei Probanden beobachtet werden kann, die die Behandlung nicht erhalten. Das Ignorieren dieses endogenen Ausgangswerts hätte zu einer verzerrten Schätzung der Kuvan-PK-Parameter geführt. Diese Zusammenfassung geht davon aus, dass die Zugabe von Kuvan die BH4-Messungen in diesen Analysen nicht verfälscht, da die Populations-PK-Parameter, die die PK von BH4 beschreiben, für die beiden Arme gleich sind und daher nicht pro Arm/pro Behandlungsgruppe dargestellt werden können basierend auf der geplanten Analyse.
Wochen 5 bis 12
Populations-PK-Parameter: Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve, Zeit 0 bis unendlich (AUC [0-unendlich])
Zeitfenster: Wochen 5 bis 12
AUC [0-unendlich] wurde abgeschätzt, indem die Gesamtfläche unter der Kurve der Konzentration-gegen-Zeit-Kurve, extrapoliert auf unendlich, bestimmt wurde. Da die AUC aufgrund spärlicher Daten nicht aus einer Nicht-Kompartiment-Analyse erhalten werden konnte, ist AUC = Dosis/(CL/F); CL/F war die aus dem Populations-PK-Modell geschätzte scheinbare Populationsclearance, & Dosis die tatsächliche Gesamtdosis, die der Patient in einem Dosierungsintervall erhielt. Der Grund für die Zusammenfassung von Probanden, die Kuvan erhielten, und Probanden mit Phe-beschränkter Diät bestand darin, die Abschätzung des endogenen Ausgangswerts von BH4 zu erleichtern, der nur bei Probanden beobachtet werden kann, die keine Behandlung erhalten. Das Ignorieren dieses endogenen Ausgangswerts hätte zu einer verzerrten Schätzung der PK-Parameter von Kuvan geführt. Diese Zusammenfassung geht davon aus, dass die Zugabe von Kuvan die BH4-Messungen in diesen Analysen nicht verfälscht, da die Populations-PK-Parameter, die die PK von BH4 beschreiben, für die beiden Arme gleich waren und nicht pro Arm/pro Behandlungsgruppe wie in der geplanten Analyse dargestellt werden können .
Wochen 5 bis 12
PK-Parameter der Population: Halbwertszeit der terminalen Elimination (t1/2)
Zeitfenster: Wochen 5 bis 12
Die t1/2 wurde als die Zeit definiert, die erforderlich ist, damit die Plasmakonzentration des Arzneimittels im Endstadium der Elimination um 50 Prozent (%) abnimmt. Da t1/2 aufgrund spärlicher Daten nicht aus der Nicht-Kompartiment-Analyse erhalten werden konnte, wurde t1/2 als Log(2)*(V/F)/(CL/F) geschätzt, wobei V/F & CL/F waren scheinbares zentrales Volumen und Clearance der Population, geschätzt anhand des Populations-PK-Modells. Der Grund für das Poolen von Probanden, die Kuvan erhielten, und Probanden mit Phe-beschränkter Diät bestand darin, die Abschätzung des endogenen Ausgangswerts von BH4 zu erleichtern, der nur bei Probanden beobachtet werden kann, die keine Behandlung erhalten. Das Ignorieren dieses endogenen Ausgangswerts hätte zu einer verzerrten Schätzung der Kuvan-PK-Parameter geführt. Diese Zusammenfassung geht davon aus, dass die Zugabe von Kuvan die BH4-Messungen in diesen Analysen nicht verfälscht, da die Populations-PK-Parameter, die die PK von BH4 beschreiben, für die beiden Arme gleich sind und daher nicht pro Arm/pro Behandlungsgruppe dargestellt werden können basierend auf der geplanten Analyse.
Wochen 5 bis 12
Populations-PK-Parameter: Maximal beobachtete Plasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: Bis Woche 26
Bis Woche 26
Populations-PK-Parameter: Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax)
Zeitfenster: Bis Woche 26
Bis Woche 26

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

BioMarin Pharmaceutical

Ermittler

  • Studienleiter: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2014

Studienabschluss (Tatsächlich)

17. Februar 2017

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

17. Juni 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. Juni 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

20. Juni 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

15. September 2017

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. August 2017

Zuletzt verifiziert

1. August 2017

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT-Nummer)

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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