Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Kuvan® i phenylketonuri-patienter under 4 år (SPARK)

17. august 2017 opdateret af: BioMarin Pharmaceutical

En fase IIIb, multicenter, åbent, randomiseret, kontrolleret undersøgelse af effektivitet, sikkerhed og populationsfarmakokinetik af sapropterindihydrochlorid (Kuvan®) hos phenylketonuri (PKU) patienter

Dette er et fase 3b, multicenter, åbent, randomiseret, kontrolleret studie for at evaluere effektivitet, sikkerhed og populationsfarmakokinetik af sapropterindihydrochlorid (Kuvan®) hos mindre end 4-årige spædbørn og børn med phenylketonuri (PKU).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

56

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Belgien
      • Bruxelles, Belgien
        • Research Site
      • Edegem, Belgien
        • Research Site
  • Det Forenede Kongerige
      • Birmingham, Det Forenede Kongerige
        • Research Site
      • London, Det Forenede Kongerige
        • Research Site
  • Holland
      • Amsterdam, Holland
        • Research Site
      • Maastricht, Holland
        • Research Site
  • Italien
      • Bologna, Italien
        • Research Site
      • Milano, Italien
        • Research Site
      • Padova, Italien
        • Research Site
      • Roma, Italien
        • Research Site
      • Rome, Italien
        • Research Site
  • Kalkun
      • Ankara, Kalkun
        • Research Site
  • Slovakiet
      • Banska Bystrica, Slovakiet
        • Research Site
      • Bratislava, Slovakiet
        • Research Site
      • Kosice, Slovakiet
        • Research Site
  • Tjekkiet
      • Praha 10, Tjekkiet
        • Research Site
  • Tyskland
      • Heidelberg, Tyskland
        • Research Site
      • Munich, Tyskland
        • Research Site
      • Münster, Tyskland
        • Research Site
      • Reutlingen, Tyskland
        • Research Site
  • Østrig
      • Graz, Østrig
        • Research Site
      • Innsbruck, Østrig
        • Research Site

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

Ikke ældre end 4 år (Barn)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Mandlige eller kvindelige PKU-spædbørn og småbørn under (
  • Bekræftet klinisk og biokemisk PKU, inklusive mindst to tidligere Phe-niveauer i blodet større end eller lig med (>=) 400 mikromol pr. liter (mcmol/L) opnået ved 2 separate lejligheder

  • Har tidligere reageret, som vurderet af investigator, på en tetrahydrobiopterin (BH4) test, hvis alle 3 af følgende kriterier er opfyldt:

    1. BH4-dosis var 20 milligram per kilogram per dag (mg/kg/dag)
    2. Testens varighed var mindst 24 timer
    3. Et 30% fald i Phe-niveauer i blodet.
  • Defineret niveau af diætisk Phe-tolerance i overensstemmelse med diagnosen PKU
  • God overholdelse af diætbehandling, herunder foreskrevne Phe-begrænsninger i kosten og foreskrevne mængder af Phe-fri proteintilskud og lav-Phe fødevarer
  • Vedligeholdelse af Phe-niveauer i blodet inden for det terapeutiske målområde på 120-360 mcmol/L (defineret som >=120 til
  • Forældre og/eller værge, der er villige til at overholde alle undersøgelsesprocedurer, opretholde streng overholdelse af diæten og villige og i stand til at give skriftligt, underskrevet informeret samtykke, efter at undersøgelsens art er blevet forklaret og før evt. undersøgelsesprocedurer

Ekskluderingskriterier:

  • Brug af Kuvan®, Biopten® eller et hvilket som helst uregistreret præparat af tetrahydrobiopterin inden for de foregående 30 dage, medmindre det er med henblik på en BH4-responstest
  • Tidligere eksponering for Kuvan®, Biopten® eller ethvert uregistreret præparat af tetrahydrobiopterin i mere end (>)30 dage
  • Kendt overfølsomhed over for Kuvan® eller dets hjælpestoffer
  • Kendt overfølsomhed over for andre godkendte eller ikke-godkendte formuleringer af tetrahydrobiopterin
  • Tidligere diagnose af BH4-mangel
  • Nuværende brug af methotrexat, trimethoprim eller andre dihydrofolatreduktasehæmmere
  • Nuværende brug af medicin, der vides at påvirke nitrogenoxidsyntese, metabolisme eller virkning
  • Nuværende brug af levodopa
  • Nuværende brug af eksperimentelle/andre forsøgsmedicin eller uregistrerede lægemidler, der kan påvirke undersøgelsens resultater
  • Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer
  • Manglende evne til at tolerere oralt indtag
  • Historie om organtransplantation
  • Samtidig sygdom eller tilstand, der ville forstyrre studiedeltagelsen eller øge risikoen for uønskede hændelser, herunder anfaldssygdomme, kortikosteroidadministration, aktiv malignitet, diabetes mellitus, alvorlig medfødt hjertesygdom, nyre- eller leversvigt
  • Anden væsentlig sygdom, som efter efterforskerens mening ville udelukke forsøgspersonen fra forsøget
  • Enhver tilstand, der efter hovedefterforskerens opfattelse gør forsøgspersonen i høj risiko for manglende overholdelse af behandlingen eller for at fuldføre undersøgelsen

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Kuvan® + Phe-begrænset diæt
Forsøgspersoner vil blive behandlet med Kuvan®-tabletter én gang dagligt sammen med Phe-begrænset diætterapi.
Medicin: Kuvan®
Kuvan® (sapropterindihydrochlorid) tabletter vil blive indgivet oralt i en dosis på 10 mg/kg/dag og vil blive eskaleret til 20 mg/kg/dag, hvis et forsøgspersons Phe-tolerance efter 4 uger ikke er øget med mindst 20 % i forhold til baseline .
Andre navne:
  • Sapropterindihydrochlorid
Andet: Phenylalanin (Phe)-begrænset diæt
Phe-indtaget vil blive justeret hver 2. uge baseret på de gennemsnitlige Phe-niveauer for de foregående 2 uger ved hjælp af foruddefinerede Phe-justeringskriterier.
Andet: Phe-begrænset diæt alene
Forsøgspersoner vil følge en Phe-begrænset diæt alene.
Andet: Phenylalanin (Phe)-begrænset diæt
Phe-indtaget vil blive justeret hver 2. uge baseret på de gennemsnitlige Phe-niveauer for de foregående 2 uger ved hjælp af foruddefinerede Phe-justeringskriterier.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Diæt-phenylalanin (Phe) Tolerance i uge 26
Tidsramme: Uge 26
Phe-tolerance blev defineret som mængden af ​​diætisk Phe ordineret (milligram pr. kilogram pr. dag [mg/kg/dag]), mens blodets Phe-niveauer blev holdt inden for det valgte terapeutiske målområde (defineret som større end eller lig med [>=] 120 til Mindre end [
Uge 26

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Gennemsnitlige Phe-niveauer i blodet
Tidsramme: Baseline, uge ​​2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 og 26
Gennemsnitlige phe-niveauer i blodet blev defineret som gennemsnittet af phe-niveauer i blodet vurderet over hver 2-ugers intervaller
Baseline, uge ​​2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 og 26
Ændring fra baseline i kost-phe-tolerance efter 26 uger
Tidsramme: Baseline og i uge 26 (sidste observation videreført [LOCF])
Phe-tolerance blev defineret som mængden af ​​diæt-Phe indtaget (mg/kg/dag), mens blodets Phe-niveauer blev holdt inden for det valgte terapeutiske målområde (defineret som >=120 til
Baseline og i uge 26 (sidste observation videreført [LOCF])
Antal forsøgspersoner med eventuelle TEAE'er, AE'er relateret til Kuvan, alvorlige AE'er, AE'er, der fører til døden og AE'er, der fører til seponering
Tidsramme: Fra den første dosis af forsøgslægemidlet op til 31 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet
En AE blev defineret som enhver ny uheldig medicinsk hændelse/forværring af allerede eksisterende medicinsk tilstand uden hensyntagen til muligheden for kausal sammenhæng. En alvorlig bivirkning (SAE) var en AE, der resulterede i et af følgende udfald: død; livstruende; vedvarende/betydeligt handicap/inhabilitet; indledende eller længerevarende indlæggelse; medfødt anomali/fødselsdefekt. Behandlingsfremkaldende er hændelser mellem første dosis af undersøgelsesbehandlingen og op til 31 dage efter sidste dosis, som var fraværende før behandling, eller som forværredes i forhold til tilstanden før behandling.
Fra den første dosis af forsøgslægemidlet op til 31 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet
Antal forsøgspersoner med normale neuromotoriske udviklingsmilepæle vurderet ved hjælp af Denver Developmental Scale (DDS)
Tidsramme: Baseline, uge ​​12, 26
Forsøgspersoner med normal neuromotorisk udvikling blev vurderet ved hjælp af standardiserede udviklingsmilepæle ved hjælp af en forælder/værge rapportformular på følgende områder: finmotorik, grovmotorik, sprog og personlig-social ved hjælp af DDS Test. DDS-test er en meget brugt til at undersøge udviklingen af ​​børn i alderen 0-6 år. Skalaen afspejler, hvor stor en procentdel af en bestemt aldersgruppe, der er i stand til at udføre en bestemt opgave. Opgaverne er grupperet i 4 kategorier (social kontakt, finmotorik, sprog og grovmotorisk færdighed) og omfatter emner som smil spontant (udført af 90 % af tre måneder gamle), banker 2 byggesten mod hinanden (90 % af 13 måneder gamle), taler 3 andre ord end "mor" og "far" (90 % af 21 måneder gamle), eller hopper på 1 ben (90 % af 5-årige). Jo flere ting et barn undlader at udføre (bestået af 90 % af sine jævnaldrende), jo mere sandsynligt viser barnet betydelige udviklingsproblemer.
Baseline, uge ​​12, 26
Neuroudviklingsstatus vurderet ved hjælp af Bayley III-skalaer for spædbørns og småbørns udvikling
Tidsramme: Baseline og uge 26
Neuroudviklingsvurderinger blev udført ved hjælp af følgende aldersafhængige skalaer: Bayley III for forsøgspersoner mindre end (=) 3,5 til =115: accelereret ydeevne; 85-114: udvikling inden for normale grænser; 70-84: let forsinket udvikling; mindre end eller lig med (
Baseline og uge 26
Growth Parameters Standard Deviation Scores (SDS)
Tidsramme: Baseline, uge ​​4, 8, 12, 16, 20 og 26
Vækstvurdering blev udført ved at overvåge kropsmasseindeks, højde (eller længde), vægt og maksimal occipital-frontal hovedomkreds (MOFHC). Ryglelængden blev målt op til 2 års alderen, hvorefter ståhøjden blev målt, medmindre forsøgspersonen ikke var i stand til at stå oprejst, i hvilket tilfælde liggende længde blev målt. Den respektive parameter SDS blev beregnet som værdien af ​​parameteren minus referencemiddelværdien af ​​parameteren divideret med standardafvigelsen for referencepopulationen.
Baseline, uge ​​4, 8, 12, 16, 20 og 26
Antal forsøgspersoner med hypophenylalanæmi
Tidsramme: Uge 26
Hypophenylalanæmi er defineret som tilstanden af ​​Phe-niveauer i blodet
Uge 26
Diæt-phe-tolerance under forlængelsesperiode
Tidsramme: Hver 6. måned i 3 års forlængelsesperiode eller indtil produktet er kommercielt godkendt
Phe-tolerance blev defineret som mængden af ​​diæt-Phe indtaget (mg/kg/dag), mens blodets Phe-niveauer blev holdt inden for det valgte terapeutiske målområde (defineret som >=120 til
Hver 6. måned i 3 års forlængelsesperiode eller indtil produktet er kommercielt godkendt
Systolisk blodtryk (SBP) og diastolisk blodtryk (DBP)
Tidsramme: Baseline, uge ​​4, 8, 12, 16, 20 og 26
Baseline, uge ​​4, 8, 12, 16, 20 og 26
Antal prøver med phenylalanin hydroxylase (PAH) genmutationer
Tidsramme: Screening (inden for 42 dage før dag 1 i den 26-ugers undersøgelsesperiode)
De modtagne DNA-prøver blev kvantificeret ved hjælp af et nanofotometer og blev aliquoteret til en koncentration på 20 nanogram/mikroliter DNA, og alikvoter fra hver prøve blev fordelt til en 96-brønds plade. Alle prøver blev Sanger-sekventeret med hensyn til exon 1 til 13 af PAH-genet i fremadgående retning under anvendelse af DNA'erne i 96-brøndspladen. Alle prøver, der viste varianter, blev Sanger-sekventeret vedrørende det pågældende exon i omvendt retning ved hjælp af DNA fra det originale rør. Alle prøver, der viste en homozygot mutation, blev analyseret med MLPA. Alle prøver, der kun viste 1 mutation, blev analyseret med MLPA. Alle prøver, der kun viste 1 eller ingen mutation, blev gensekventeret fuldstændigt (exon 1 til 13) i begge retninger.
Screening (inden for 42 dage før dag 1 i den 26-ugers undersøgelsesperiode)
Populationsfarmakokinetisk (PK) parameter: Tilsyneladende clearance (CL/f)
Tidsramme: Uge 5 til 12
CL/f er den hastighed, hvormed et lægemiddel fjernes fra kroppen via nyre-, lever- og andre clearance-veje. Årsagen til at samle forsøgspersoner, der fik Kuvan og forsøgspersoner med Phe-begrænset diæt, var for at lette estimeringen af ​​baseline endogen værdi af BH4, som kan kun observeres hos personer, der ikke modtager behandlingen. At ignorere denne baseline endogene værdi ville have ført til forudindtaget stimulering af Kuvan PK-parametrene. Denne sammenlægning antager, at tilføjelsen af ​​Kuvan ikke forvirrer BH4-målingerne i disse analyser, som en konsekvens, at populationens PK-parametre, der beskriver PK af BH4, er de samme for de 2 arme og kan derfor ikke præsenteres i form af pr. arm/pr. behandlingsgruppe baseret på den planlagte analyse.
Uge 5 til 12
Population PK-parameter: Tilsyneladende distributionsvolumen (V/f)
Tidsramme: Uge 5 til 12
V/f er defineret som fordelingen af ​​en medicin mellem plasmaet og resten af ​​kroppen efter dosis. Det er det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skal fordeles ensartet for at producere den ønskede blodkoncentration af lægemidlet. Årsagen til at samle forsøgspersoner, der fik Kuvan, og forsøgspersoner med Phe-begrænset diæt var at lette estimeringen af ​​den endogene baseline-værdi af BH4, som kun kan observeres hos forsøgspersoner, der ikke modtager behandlingen. At ignorere denne baseline endogene værdi ville have ført til forudindtaget stimulering af Kuvan PK-parametrene. Denne sammenlægning antager, at tilføjelsen af ​​Kuvan ikke forvirrer BH4-målingerne i disse analyser, som en konsekvens, at populationens PK-parametre, der beskriver PK af BH4, er de samme for de 2 arme og kan derfor ikke præsenteres i form af pr. arm/pr. behandlingsgruppe baseret på den planlagte analyse.
Uge 5 til 12
Population PK-parameter: Areal under plasmakoncentrationskurven, tid 0 til uendelig (AUC [0-uendeligt])
Tidsramme: Uge 5 til 12
AUC [0-uendelighed] blev estimeret ved at bestemme det samlede areal under kurven for kurven for koncentration versus tid ekstrapoleret til uendelig. Da AUC ikke kunne opnås fra ikke-kompartmentanalyse på grund af sparsomme data, AUC = Dosis/(CL/F); CL/F var populations-tilsyneladende clearance estimeret ud fra populations-PK-modellen, & Doser den faktiske totale dosis modtaget af patienten på ét doseringsinterval. Årsagen til at samle forsøgspersoner, der fik Kuvan &-individer med Phe-begrænset diæt, var at lette estimering af baseline endogen værdi af BH4, som kun kan observeres hos forsøgspersoner, der ikke modtager behandling. Ignorering af denne endogene baseline-værdi ville have ført til forudindtaget estimering af Kuvan PK-parametre. Denne sammenlægning antager, at tilføjelsen af ​​Kuvan ikke forveksler BH4-målingerne i disse analyser, som en konsekvens, at populationens PK-parametre, der beskriver PK af BH4, var de samme for de 2 arme og kan ikke præsenteres pr. arm/pr. behandlingsgruppe som pr. planlagt analyse .
Uge 5 til 12
Population PK Parameter: Terminal Elimination Halvering (t1/2)
Tidsramme: Uge 5 til 12
T1/2 blev defineret som den tid, det krævede for plasmakoncentrationen af ​​lægemidlet at falde 50 procent (%) i det sidste trin af elimination. Da t1/2 ikke kunne opnås fra ikke-kompartmental analyse på grund af sparsomme data, blev t1/2 estimeret som Log(2)*(V/F)/(CL/F), hvor V/F & CL/F var populationens tilsyneladende centrale Volumen & clearance, estimeret ud fra populations-PK-model. Årsagen til at samle forsøgspersoner, der fik Kuvan & forsøgspersoner med Phe-begrænset diæt, var at lette estimeringen af ​​baseline endogen værdi af BH4, som kun kan observeres hos forsøgspersoner, der ikke modtager behandling. At ignorere denne endogene baseline-værdi ville have ført til en forudindtaget stimulering af Kuvan PK-parametrene. Denne sammenlægning antager, at tilføjelsen af ​​Kuvan ikke forvirrer BH4-målingerne i disse analyser, som en konsekvens, at populationens PK-parametre, der beskriver PK af BH4, er de samme for de 2 arme og kan derfor ikke præsenteres i form af pr. arm/pr. behandlingsgruppe baseret på den planlagte analyse.
Uge 5 til 12
Population PK-parameter: Maksimal observeret plasmakoncentration (Cmax)
Tidsramme: Op til uge 26
Op til uge 26
Population PK-parameter: Tid til maksimal plasmakoncentration (Tmax)
Tidsramme: Op til uge 26
Op til uge 26

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

BioMarin Pharmaceutical

Efterforskere

  • Studieleder: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. juni 2011

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. juli 2014

Studieafslutning (Faktiske)

17. februar 2017

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

17. juni 2011

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

17. juni 2011

Først opslået (Skøn)

20. juni 2011

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

15. september 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

17. august 2017

Sidst verificeret

1. august 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT nummer)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Fenylketonuri

Kliniske forsøg med Kuvan®

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Mozambique

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner