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4세 미만의 페닐케톤뇨증 환자의 Kuvan® (SPARK)

2017년 8월 17일 업데이트: BioMarin Pharmaceutical

페닐케톤뇨증(PKU) 환자에서 사프로프테린 이염산염(Kuvan®)의 효능, 안전성 및 인구 약동학에 대한 IIIb상, 다기관, 공개, 무작위, 통제 연구

이것은 페닐케톤뇨증(PKU)이 있는 4세 미만의 영아 및 소아에서 사프로프테린 이염산염(Kuvan®)의 효능, 안전성 및 집단 약동학을 평가하기 위한 3b상, 다기관, 공개, 무작위, 통제 연구입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

연구 유형

중재적

등록 (실제)

56

단계

  • 3단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 네덜란드
      • Amsterdam, 네덜란드
        • Research Site
      • Maastricht, 네덜란드
        • Research Site
  • 독일
      • Heidelberg, 독일
        • Research Site
      • Munich, 독일
        • Research Site
      • Münster, 독일
        • Research Site
      • Reutlingen, 독일
        • Research Site
  • 벨기에
      • Bruxelles, 벨기에
        • Research Site
      • Edegem, 벨기에
        • Research Site
  • 슬로바키아
      • Banska Bystrica, 슬로바키아
        • Research Site
      • Bratislava, 슬로바키아
        • Research Site
      • Kosice, 슬로바키아
        • Research Site
  • 영국
      • Birmingham, 영국
        • Research Site
      • London, 영국
        • Research Site
  • 오스트리아
      • Graz, 오스트리아
        • Research Site
      • Innsbruck, 오스트리아
        • Research Site
  • 이탈리아
      • Bologna, 이탈리아
        • Research Site
      • Milano, 이탈리아
        • Research Site
      • Padova, 이탈리아
        • Research Site
      • Roma, 이탈리아
        • Research Site
      • Rome, 이탈리아
        • Research Site
  • 체코
      • Praha 10, 체코
        • Research Site
  • 칠면조
      • Ankara, 칠면조
        • Research Site

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

4년 이하 (어린이)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • (
  • 2회 별도의 경우에 얻은 리터당 400마이크로몰(mcmol/L) 이상(>=) 이상의 이전 혈액 Phe 수치를 최소 2회 포함하는 확인된 임상 및 생화학적 PKU

  • 다음 기준 중 3가지가 모두 충족되는 경우, 연구자가 평가한 바와 같이 테트라하이드로바이오프테린(BH4) 시험에 이전에 반응한 자:

    1. BH4 용량은 일일 킬로그램당 20밀리그램(mg/kg/일)이었습니다.
    2. 테스트 기간은 최소 24시간이었습니다.
    3. 혈중 Phe 수치가 30% 감소합니다.
  • PKU의 진단과 일치하는 정의된 수준의 식이 Phe 내성
  • 처방된 식이 Phe 제한 및 처방된 양의 Phe가 없는 단백질 보충제 및 저-Phe 식품을 포함하여 식이 치료를 잘 준수합니다.
  • 120-360 mcmol/L의 치료 목표 범위 내에서 혈액 Phe 수준 유지(>=120 내지
  • 부모(들) 및/또는 보호자(들)는 기꺼이 모든 연구 절차를 준수하고 식단을 엄격히 준수하며 연구의 성격이 설명된 후 사전에 서면 동의서를 제공할 의향과 능력이 있습니다. 연구 절차

제외 기준:

  • BH4 반응성 테스트 목적이 아닌 한 이전 30일 이내에 Kuvan®, Biopten® 또는 등록되지 않은 테트라하이드로바이오프테린 제제 사용
  • 이전에 Kuvan®, Biopten® 또는 등록되지 않은 테트라하이드로바이오프테린 제제에 (>)30일 이상 노출
  • Kuvan® 또는 그 부형제에 대해 알려진 과민증
  • 기타 승인 또는 승인되지 않은 테트라히드로비오테린 제제에 대한 알려진 과민증
  • BH4 결핍의 이전 진단
  • 메토트렉세이트, 트리메토프림 또는 기타 디하이드로폴레이트 환원 효소 억제제의 현재 사용
  • 산화질소 합성, 대사 또는 작용에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물의 현재 사용
  • 레보도파의 현재 사용
  • 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 실험/기타 조사 또는 미등록 약물의 현재 사용
  • 연구 절차를 준수할 수 없음
  • 경구 섭취를 견딜 수 없음
  • 장기 이식의 역사
  • 발작 장애, 코르티코스테로이드 투여, 활동성 악성 종양, 진성 당뇨병, 중증 선천성 심장병, 신부전 또는 간부전을 포함하여 연구 참여를 방해하거나 부작용의 위험을 증가시키는 동시 질병 또는 상태
  • 연구자의 의견에 따라 실험에서 피험자를 제외시킬 수 있는 기타 중요한 질병
  • 주임 조사자의 관점에서 피험자가 치료를 따르지 않거나 연구를 완료하지 못할 위험이 높은 모든 상태

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: Kuvan® + Phe 제한 식단
피험자는 Phe 제한 식이 요법과 함께 하루에 한 번 Kuvan® 정제로 치료를 받게 됩니다.
의약품: 쿠반®
Kuvan®(sapropterin dihydrochloride) 정제는 10mg/kg/일의 용량으로 경구 투여되며, 4주 후에도 피험자의 Phe 내성이 기준선 대비 최소 20% 증가하지 않으면 20mg/kg/일로 증량됩니다. .
다른 이름들:
  • 사프롭테린이염산염
다른: 페닐알라닌(Phe) 제한 식단
Phe 섭취량은 미리 정의된 Phe 조정 기준을 사용하여 이전 2주의 평균 Phe 수준을 기준으로 2주마다 조정됩니다.
다른: Phe 제한 다이어트 단독
피험자는 Phe 제한 식단만 따를 것입니다.
다른: 페닐알라닌(Phe) 제한 식단
Phe 섭취량은 미리 정의된 Phe 조정 기준을 사용하여 이전 2주의 평균 Phe 수준을 기준으로 2주마다 조정됩니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
26주차의 식이성 페닐알라닌(Phe) 내성
기간: 26주차
Phe 내성은 선택한 치료 목표 범위 내에서 혈액 Phe 수치를 유지하면서 처방된 식이 Phe의 양(1일 킬로그램당 밀리그램[mg/kg/일])으로 정의되었습니다([>=] 미만 [
26주차

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
평균 혈액 Phe 수준
기간: 기준선, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 14주, 16주, 18주, 20주, 22주, 24주 및 26주
평균 혈중 phe 수준은 각 2주 간격으로 평가된 혈중 phe 수준의 평균으로 정의되었습니다.
기준선, 2주, 4주, 6주, 8주, 10주, 12주, 14주, 16주, 18주, 20주, 22주, 24주 및 26주
26주 후 식이 Phe 내성의 기준선에서 변경
기간: 기준선 및 26주차(마지막 관찰 이월 [LOCF])
Phe 내성은 선택한 치료 목표 범위(>=120 ~
기준선 및 26주차(마지막 관찰 이월 [LOCF])
임의의 TEAE, Kuvan과 관련된 AE, 심각한 AE, 사망으로 이어지는 AE 및 중단으로 이어지는 AE를 갖는 대상체의 수
기간: 연구 약물 투여의 첫 번째 용량부터 연구 약물 투여의 마지막 용량 후 31일까지
AE는 인과 관계의 가능성에 관계없이 기존 의학적 상태의 임의의 새로운 예상치 못한 의학적 발생/악화로 정의되었습니다. 심각한 부작용(SAE)은 다음 결과 중 하나를 초래한 AE였습니다: 사망; 생명을 위협하는; 지속적인/중대한 장애/무능력; 초기 또는 장기 입원 환자 입원; 선천적 기형/출생 결함. 긴급 치료는 연구 치료의 첫 번째 투여와 마지막 투여 후 최대 31일 사이에 치료 전에 없었거나 치료 전 상태에 비해 악화된 사건입니다.
연구 약물 투여의 첫 번째 용량부터 연구 약물 투여의 마지막 용량 후 31일까지
덴버 발달 척도(DDS)를 사용하여 평가된 정상 신경운동 발달 이정표를 가진 피험자의 수
기간: 기준선, 12주, 26주
정상적인 신경운동 발달을 보이는 피험자는 다음 영역에서 부모/보호자 보고서 양식을 사용하여 표준화된 발달 이정표에 의해 평가되었습니다: 소근육 운동, 대근육 운동, 언어 및 DDS 테스트를 사용한 개인-사회성. DDS 테스트는 0~6세 아동의 발달 과정을 검사하는 데 널리 사용됩니다. 척도는 특정 연령 그룹의 몇 퍼센트가 특정 작업을 수행할 수 있는지를 반영합니다. 작업은 4가지 범주(사회적 접촉, 소근육 운동 기술, 언어 및 대근육 운동 기술)로 분류되며 자발적 미소(3개월 아기의 90%가 수행), 2개의 빌딩 블록을 서로 부딪히기(90 13개월의 %), "엄마"와 "아빠" 이외의 3개의 단어를 말하거나(21개월의 90%) 한쪽 다리로 깡충깡충 뛰거나(5세의 90%). 아이가 수행하지 못하는 항목이 많을수록(또래의 90%가 통과) 아이가 심각한 발달 문제를 나타낼 가능성이 더 큽니다.
기준선, 12주, 26주
영유아 발달의 Bayley III 척도를 사용하여 평가된 신경 발달 상태
기간: 기준선 및 26주차
신경 발달 평가는 다음과 같은 연령에 따른 척도를 사용하여 수행되었습니다: 3.5 ~ 115 미만(=) 미만의 피험자에 대한 Bayley III: 성능 향상; 85-114: 정상 범위 내에서 발달; 70-84: 발달이 약간 지연됨; 작거나 같음 (
기준선 및 26주차
성장 매개변수 표준 편차 점수(SDS)
기간: 기준선, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 및 26주
성장 평가는 체질량 지수, 키(또는 길이), 체중 및 최대 후두-전두부 둘레(MOFHC)를 모니터링하여 수행되었습니다. 앙와위 길이는 2세까지 측정하였으며, 그 이후에는 똑바로 서 있을 수 없는 경우를 제외하고는 바로 누운 상태의 키를 측정하였다. 각 매개변수 SDS는 매개변수 값에서 매개변수의 기준 평균값을 뺀 값을 기준 모집단의 표준 편차로 나눈 값으로 계산되었습니다.
기준선, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 및 26주
저페닐알란혈증이 있는 피험자 수
기간: 26주차
저페닐알라닌혈증은 혈중 Phe 수치의 상태로 정의됩니다.
26주차
연장 기간 동안식이 Phe 내성
기간: 3년 연장기간 중 또는 품목허가 시까지 6개월마다
Phe 내성은 선택한 치료 목표 범위(>=120 ~
3년 연장기간 중 또는 품목허가 시까지 6개월마다
수축기 혈압(SBP) 및 확장기 혈압(DBP)
기간: 기준선, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 및 26주
기준선, 4주, 8주, 12주, 16주, 20주 및 26주
페닐알라닌 수산화효소(PAH) 유전자 돌연변이가 있는 샘플 수
기간: 스크리닝(26주 연구 기간의 1일 전 42일 이내)
받은 DNA 샘플을 나노광도계를 사용하여 정량하고 20 나노그램/마이크로리터 DNA의 농도로 분주하고 각 샘플의 분취량을 하나의 96-웰 플레이트에 분배했습니다. 모든 샘플은 96-웰 플레이트의 DNA를 사용하여 순방향으로 PAH 유전자의 엑손 1에서 13에 대해 Sanger 시퀀싱되었습니다. 변이체를 나타내는 모든 샘플은 원래 튜브의 DNA를 사용하여 역방향으로 관련 엑손에 대해 Sanger 시퀀싱되었습니다. 동형접합 돌연변이를 보이는 모든 샘플을 MLPA로 분석했습니다. 1개의 돌연변이만 보이는 모든 샘플을 MLPA로 분석했습니다. 1개만 보이거나 돌연변이가 없는 모든 샘플은 양방향으로 완전히 재배열되었습니다(엑손 1에서 13까지).
스크리닝(26주 연구 기간의 1일 전 42일 이내)
모집단 약동학(PK) 매개변수: 겉보기 제거율(CL/f)
기간: 5주에서 12주
CL/f는 약물이 신장, 간 및 기타 청소 경로를 통해 체내에서 제거되는 속도입니다. Kuvan을 투여받은 피험자와 Phe 제한 식이요법을 받은 피험자를 통합한 이유는 치료를 받지 않은 피험자에게서만 관찰할 수 있습니다. 이 기준선 내인성 값을 무시하면 Kuvan PK 매개변수의 편향된 자극이 발생했을 것입니다. 이 풀링은 BH4의 PK를 설명하는 모집단 PK 매개변수가 2개의 아암에 대해 동일하므로 아암당/치료 그룹당 측면에서 제시될 수 없기 때문에 Kuvan의 추가가 이러한 분석에서 BH4 측정을 혼동하지 않는다고 가정합니다. 계획된 분석에 따라.
5주에서 12주
모집단 PK 매개변수: 겉보기 분포 용적(V/f)
기간: 5주에서 12주
V/f는 투약 후 혈장과 나머지 신체 사이의 약물 분포로 정의됩니다. 약물의 원하는 혈중 농도를 생성하기 위해 약물의 총량이 균일하게 분배되어야 하는 이론적인 부피입니다. Kuvan을 받는 피험자와 Phe-제한 식이요법을 받는 피험자를 통합한 이유는 치료를 받지 않은 피험자에서만 관찰할 수 있는 BH4의 기준선 내인성 값의 추정을 용이하게 하기 위해서였습니다. 이 기준선 내인성 값을 무시하면 Kuvan PK 매개변수의 편향된 자극이 발생했을 것입니다. 이 풀링은 BH4의 PK를 설명하는 모집단 PK 매개변수가 2개의 아암에 대해 동일하므로 아암당/치료 그룹당 측면에서 제시될 수 없기 때문에 Kuvan의 추가가 이러한 분석에서 BH4 측정을 혼동하지 않는다고 가정합니다. 계획된 분석에 따라.
5주에서 12주
집단 PK 매개변수: 혈장 농도 곡선 아래 면적, 시간 0에서 무한대(AUC[0-무한대])
기간: 5주에서 12주
AUC [0-무한대]는 무한대로 외삽된 농도 대 시간 곡선의 곡선 아래 총 면적을 결정하여 추정되었습니다. 데이터가 희박하기 때문에 비구획 분석에서는 AUC를 얻을 수 없으므로 AUC = Dose/(CL/F); CL/F는 모집단 PK 모델로부터 추정된 모집단 겉보기 청소율이었고, Dose는 하나의 투약 간격에서 환자가 받은 실제 총 용량이었습니다. Phe-restricted Diet로 Kuvan &subjects를 받은 피험자를 통합한 이유는 치료를 받지 않은 피험자에서만 관찰할 수 있는 BH4의 기준선 내인성 값 추정을 용이하게 하기 위함이었습니다. 이 기준선 내인성 값을 무시하면 Kuvan PK 매개변수의 추정치가 편향되었을 수 있습니다. 이 풀링은 BH4의 PK를 설명하는 모집단 PK 매개변수가 2개의 아암에 대해 동일하고 계획된 분석에 따라 아암/치료 그룹당 제시될 수 없기 때문에 결과적으로 Kuvan의 추가가 이러한 분석에서 BH4 측정을 혼동하지 않는다고 가정합니다. .
5주에서 12주
집단 PK 매개변수: 종말 제거 반감기(t1/2)
기간: 5주에서 12주
T1/2는 제거의 마지막 단계에서 약물의 혈장 농도가 50퍼센트(%) 감소하는 데 필요한 시간으로 정의되었습니다. t1/2는 데이터가 희박하여 비구획 분석에서 얻을 수 없었기 때문에 t1/2는 Log(2)*(V/F)/(CL/F)로 추정되었으며, 여기서 V/F & CL/F는 모집단 PK 모델로부터 추정된 모집단 겉보기 중앙 부피 및 클리어런스. Kuvan을 받는 피험자와 Phe-제한 식이요법을 받는 피험자를 통합한 이유는 치료를 받지 않는 피험자에서만 관찰할 수 있는 BH4의 기준선 내인성 값의 추정을 용이하게 하기 위함이었습니다. 이 기준선 내인성 값을 무시하면 Kuvan PK 매개변수의 편향된 자극을 유도했을 것입니다. 이 풀링은 BH4의 PK를 설명하는 모집단 PK 매개변수가 2개의 아암에 대해 동일하므로 아암당/치료 그룹당 측면에서 제시될 수 없기 때문에 Kuvan의 추가가 이러한 분석에서 BH4 측정을 혼동하지 않는다고 가정합니다. 계획된 분석에 따라.
5주에서 12주
모집단 PK 매개변수: 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)
기간: 26주까지
26주까지
집단 PK 매개변수: 최대 혈장 농도까지의 시간(Tmax)
기간: 26주까지
26주까지

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

BioMarin Pharmaceutical

수사관

  • 연구 책임자: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2011년 6월 1일

기본 완료 (실제)

2014년 7월 1일

연구 완료 (실제)

2017년 2월 17일

연구 등록 날짜

최초 제출

2011년 6월 17일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2011년 6월 17일

처음 게시됨 (추정)

2011년 6월 20일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2017년 9월 15일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2017년 8월 17일

마지막으로 확인됨

2017년 8월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT 번호)

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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