4 岁以下苯丙酮尿症患者的 Kuvan® (SPARK)
2017年8月17日 更新者：BioMarin Pharmaceutical
沙丙蝶呤二盐酸盐 (Kuvan®) 在苯丙酮尿症 (PKU) 患者中的疗效、安全性和群体药代动力学的 IIIb 期、多中心、开放标签、随机、对照研究
这是一项 3b 期、多中心、开放标签、随机、对照研究，旨在评估沙丙蝶呤二盐酸盐 (Kuvan®) 在 4 岁以下婴儿和儿童苯丙酮尿症 (PKU) 中的疗效、安全性和群体药代动力学。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
56
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Graz、奥地利
- Research Site
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Innsbruck、奥地利
- Research Site
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Heidelberg、德国
- Research Site
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Munich、德国
- Research Site
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Münster、德国
- Research Site
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Reutlingen、德国
- Research Site
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Bologna、意大利
- Research Site
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Milano、意大利
- Research Site
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Padova、意大利
- Research Site
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Roma、意大利
- Research Site
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Rome、意大利
- Research Site
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Praha 10、捷克语
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Banska Bystrica、斯洛伐克
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Bratislava、斯洛伐克
- Research Site
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Kosice、斯洛伐克
- Research Site
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Bruxelles、比利时
- Research Site
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Edegem、比利时
- Research Site
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Ankara、火鸡
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Birmingham、英国
- Research Site
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London、英国
- Research Site
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Amsterdam、荷兰
- Research Site
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Maastricht、荷兰
- Research Site
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 4年 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 男或女PKU以下婴幼儿（
- 确诊的临床和生化 PKU，包括至少两次先前的血液 Phe 水平大于或等于 (>=) 400 微摩尔每升 (mcmol/L)，在 2 个不同的场合获得
根据研究者的评估，如果满足以下所有 3 条标准，之前曾对四氢生物蝶呤 (BH4) 测试做出反应：
- BH4 剂量为每天每千克 20 毫克 (mg/kg/day)
- 测试持续时间至少为 24 小时
- 血液 Phe 水平降低 30%。
- 与 PKU 诊断一致的膳食 Phe 耐受性的定义水平
- 良好地坚持饮食治疗，包括规定的饮食 Phe 限制和规定量的无 Phe 蛋白质补充剂和低 Phe 食物
- 将血液 Phe 水平维持在 120-360 mcmol/L 的治疗目标范围内（定义为 >=120 至
- 父母和/或监护人愿意遵守所有研究程序，严格遵守饮食习惯，并愿意并能够在解释研究性质后和任何研究之前提供书面的、签署的知情同意书学习程序
排除标准：
- 在过去 30 天内使用过 Kuvan®、Biopten® 或任何未注册的四氢生物蝶呤制剂，除非用于 BH4 反应性测试
- 以前接触 Kuvan®、Biopten® 或任何未注册的四氢生物蝶呤制剂超过 (>)30 天
- 已知对 Kuvan® 或其赋形剂过敏
- 已知对其他批准或未批准的四氢生物蝶呤制剂过敏
- 既往诊断为 BH4 缺乏症
- 目前正在使用甲氨蝶呤、甲氧苄氨嘧啶或其他二氢叶酸还原酶抑制剂
- 当前使用已知会影响一氧化氮合成、代谢或作用的药物
- 目前使用左旋多巴
- 当前使用可能影响研究结果的实验性/其他研究性或未注册药物
- 无法遵守学习程序
- 无法耐受经口摄入
- 器官移植史
- 会干扰研究参与或增加不良事件风险的并发疾病或病症，包括癫痫发作、皮质类固醇给药、活动性恶性肿瘤、糖尿病、严重的先天性心脏病、肾或肝功能衰竭
- 研究者认为会将受试者排除在试验之外的其他重大疾病
- 首席研究员认为使受试者处于未能遵守治疗或未能完成研究的高风险的任何情况
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Kuvan® + Phe 限制饮食
受试者将接受每天一次的 Kuvan® 片剂治疗以及 Phe 限制性饮食疗法。
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Kuvan®（沙丙蝶呤二盐酸盐）片剂将以 10 mg/kg/天的剂量口服给药，如果 4 周后受试者的 Phe 耐受性与基线相比未增加至少 20%，则将增加至 20 mg/kg/天.
其他名称：
Phe 摄入量将每 2 周调整一次，基于前 2 周的平均 Phe 水平，使用预定义的 Phe 调整标准。
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其他：仅 Phe 限制饮食
受试者将单独遵循 Phe 限制饮食。
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Phe 摄入量将每 2 周调整一次，基于前 2 周的平均 Phe 水平，使用预定义的 Phe 调整标准。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 26 周时的膳食苯丙氨酸 (Phe) 耐受性
大体时间：第 26 周
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Phe 耐受性定义为在将血液 Phe 水平维持在所选治疗目标范围内（定义为大于或等于 [>=] 120 至少于 [
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第 26 周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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平均血 Phe 水平
大体时间：基线，第 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24 和 26 周
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平均血液 phe 水平定义为每 2 周间隔评估的血液 phe 水平的平均值
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基线，第 2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24 和 26 周
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26 周后饮食 Phe 耐受性相对于基线的变化
大体时间：基线和第 26 周（最后一次观察结转 [LOCF]）
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Phe 耐受性定义为在将血液 Phe 水平维持在所选治疗目标范围内（定义为 >=120 至
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基线和第 26 周（最后一次观察结转 [LOCF]）
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具有任何 TEAE、与 Kuvan 相关的 AE、严重 AE、导致死亡的 AE 和导致停药的 AE 的受试者数量
大体时间：从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 31 天
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AE 被定义为任何新的不良医疗事件/原有医疗状况的恶化，而不考虑因果关系的可能性。
严重不良事件 (SAE) 是导致以下任何结果的 AE：死亡；危及生命；持续/严重残疾/无行为能力；初次或长期住院治疗；先天性异常/出生缺陷。
治疗中出现的事件是在研究治疗的第一次给药和最后一次给药后最多 31 天之间发生的事件，这些事件在治疗前不存在或相对于治疗前状态恶化。
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从第一次研究药物给药到最后一次研究药物给药后 31 天
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使用丹佛发育量表 (DDS) 评估的具有正常神经运动发育里程碑的受试者数量
大体时间：基线，第 12、26 周
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具有正常神经运动发育的受试者使用家长/监护人报告表在以下领域通过标准化发育里程碑进行评估：使用 DDS 测试的精细运动、粗大运动、语言和个人-社会。
DDS测试是一种广泛用于检查0-6岁儿童发育进度的测试。
该比例反映了特定年龄组中有多少百分比能够执行特定任务。
任务分为 4 类（社交接触、精细运动技能、语言和粗大运动技能），包括自发微笑（90% 的三个月大的婴儿表现出来）、将 2 个积木相互碰撞（90 % 的 13 个月大的孩子），会说除“妈妈”和“爸爸”之外的 3 个词（90% 的 21 个月大的孩子），或者单腿跳跃（90% 的 5 岁孩子）。
孩子未能完成的项目越多（90% 的同龄人都没有通过），孩子就越有可能出现严重的发育问题。
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基线，第 12、26 周
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使用 Bayley III 婴幼儿发育量表评估神经发育状况
大体时间：基线和第 26 周
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使用以下年龄依赖性量表进行神经发育评估： Bayley III 对于小于 (=) 3.5 至 =115 的受试者：加速表现； 85-114：在正常范围内发育； 70-84：发育轻度延迟；小于或等于（
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基线和第 26 周
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生长参数标准偏差分数 (SDS)
大体时间：基线，第 4、8、12、16、20 和 26 周
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通过监测体重指数、身高（或身长）、体重和最大枕额头围（MOFHC）进行生长评估。
测量仰卧长度直至 2 岁，此后测量站立高度，除非受试者无法直立，在这种情况下测量仰卧长度。
各个参数SDS计算为参数值减去参数的参考平均值除以参考群体的标准偏差。
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基线，第 4、8、12、16、20 和 26 周
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患有低苯丙氨酸血症的受试者人数
大体时间：第 26 周
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低苯丙氨酸血症被定义为血液 Phe 水平的状况
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第 26 周
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延长期间的饮食 Phe 耐受性
大体时间：在 3 年延长期内每 6 个月一次或直到产品获得商业批准
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Phe 耐受性定义为在将血液 Phe 水平维持在所选治疗目标范围内（定义为 >=120 至
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在 3 年延长期内每 6 个月一次或直到产品获得商业批准
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收缩压 (SBP) 和舒张压 (DBP)
大体时间：基线，第 4、8、12、16、20 和 26 周
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基线，第 4、8、12、16、20 和 26 周
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苯丙氨酸羟化酶 (PAH) 基因突变的样本数量
大体时间：筛选（在 26 周研究期的第 1 天之前的 42 天内）
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使用纳米光度计对收到的 DNA 样品进行定量，并等分至 20 纳克/微升 DNA 的浓度，并将每个样品的等分试样分配到一个 96 孔板中。
使用 96 孔板中的 DNA，对所有样品进行 PAH 基因外显子 1 至 13 的正向 Sanger 测序。
所有显示变异的样本都使用原始试管中的 DNA 对相关外显子进行了反向 Sanger 测序。
通过 MLPA 分析显示纯合突变的所有样品。
通过 MLPA 分析仅显示 1 个突变的所有样本。
所有仅显示 1 个突变或没有突变的样本都在两个方向上完全重新测序（外显子 1 至 13）。
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筛选（在 26 周研究期的第 1 天之前的 42 天内）
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群体药代动力学 (PK) 参数：表观清除率 (CL/f)
大体时间：第 5 至 12 周
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CL/f 是药物通过肾、肝和其他清除途径从体内清除的速率。将接受 Kuvan 的受试者和限制 Phe 饮食的受试者合并的原因是为了便于估计 BH4 的基线内源性值，这只能在未接受治疗的受试者中观察到。
忽略这个基线内源性值会导致对 Kuvan PK 参数的估计有偏差。
该合并假设 Kuvan 的添加不会混淆这些分析中的 BH4 测量结果，因此描述 BH4 PK 的群体 PK 参数对于 2 个臂是相同的，因此不能以每臂/每个治疗组的形式呈现根据计划的分析。
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第 5 至 12 周
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群体 PK 参数：表观分布容积 (V/f)
大体时间：第 5 至 12 周
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V/f 定义为服药后药物在血浆和身体其他部位之间的分布。
它是药物总量需要均匀分布以产生所需药物血药浓度的理论体积。
合并接受 Kuvan 的受试者和限制 Phe 饮食的受试者的原因是为了便于估计 BH4 的基线内源性值，这只能在未接受治疗的受试者中观察到。
忽略这个基线内源性值会导致对 Kuvan PK 参数的估计有偏差。
该合并假设 Kuvan 的添加不会混淆这些分析中的 BH4 测量结果，因此描述 BH4 PK 的群体 PK 参数对于 2 个臂是相同的，因此不能以每臂/每个治疗组的形式呈现根据计划的分析。
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第 5 至 12 周
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群体 PK 参数：血浆浓度曲线下面积，时间 0 到无穷大（AUC [0-无穷大]）
大体时间：第 5 至 12 周
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AUC[0-无穷大]是通过确定外推到无穷大的浓度对时间曲线的曲线下的总面积来估计的。
由于数据稀疏，无法从非房室分析中获得 AUC，因此 AUC = Dose/(CL/F)； CL/F是从群体PK模型估计的群体表观清除率，&剂量是患者在一个给药间隔内接受的实际总剂量。
合并接受 Kuvan 的受试者和限制 Phe 饮食的受试者的原因是为了便于估计 BH4 的基线内源值，这只能在未接受治疗的受试者中观察到。
忽略这个基线内源性值会导致对 Kuvan PK 参数的估计有偏差。
该汇集假设 Kuvan 的添加不会混淆这些分析中的 BH4 测量结果，因此描述 BH4 PK 的群体 PK 参数对于 2 个臂是相同的，并且不能按照计划分析按臂/每个治疗组呈现.
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第 5 至 12 周
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群体 PK 参数：终末消除半衰期 (t1/2)
大体时间：第 5 至 12 周
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T1/2 定义为药物血浆浓度在消除的最后阶段降低 50% (%) 所需的时间。
由于数据稀疏，无法从非房室分析中获得 t1/2，因此将 t1/2 估计为 Log(2)*(V/F)/(CL/F)，其中 V/F 和 CL/F 为从群体 PK 模型估计的群体表观中心容积和清除率。
合并接受 Kuvan 的受试者和限制 Phe 饮食的受试者的原因是为了便于估计 BH4 的基线内源性值，这只能在未接受治疗的受试者中观察到。
忽略这个基线内源性值会导致对 Kuvan PK 参数的估计有偏差。
该合并假设 Kuvan 的添加不会混淆这些分析中的 BH4 测量结果，因此描述 BH4 PK 的群体 PK 参数对于 2 个臂是相同的，因此不能以每臂/每个治疗组的形式呈现根据计划的分析。
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第 5 至 12 周
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群体 PK 参数：最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：直到第 26 周
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直到第 26 周
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群体 PK 参数：达到最大血浆浓度的时间 (Tmax)
大体时间：直到第 26 周
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直到第 26 周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 研究主任：Ignacio Alvarez, MD、BioMarin Pharmaceutical
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Muntau AC, Burlina A, Eyskens F, Freisinger P, Leuzzi V, Sivri HS, Gramer G, Pazdirkova R, Cleary M, Lotz-Havla AS, Lane P, Alvarez I, Rutsch F. Long-term efficacy and safety of sapropterin in patients who initiated sapropterin at < 4 years of age with phenylketonuria: results of the 3-year extension of the SPARK open-label, multicentre, randomised phase IIIb trial. Orphanet J Rare Dis. 2021 Aug 3;16(1):341. doi: 10.1186/s13023-021-01968-1.
- Muntau AC, Burlina A, Eyskens F, Freisinger P, De Laet C, Leuzzi V, Rutsch F, Sivri HS, Vijay S, Bal MO, Gramer G, Pazdirkova R, Cleary M, Lotz-Havla AS, Munafo A, Mould DR, Moreau-Stucker F, Rogoff D. Efficacy, safety and population pharmacokinetics of sapropterin in PKU patients <4 years: results from the SPARK open-label, multicentre, randomized phase IIIb trial. Orphanet J Rare Dis. 2017 Mar 9;12(1):47. doi: 10.1186/s13023-017-0600-x.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2011年6月1日
初级完成 (实际的)
2014年7月1日
研究完成 (实际的)
2017年2月17日
研究注册日期
首次提交
2011年6月17日
首先提交符合 QC 标准的
2011年6月17日
首次发布 (估计)
2011年6月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年9月15日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年8月17日
最后验证
2017年8月1日
更多信息
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其他研究编号
- EMR 700773-003
- 2009-015768-33 (EudraCT编号)
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