Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Kuvan® ved fenylketonuripasienter under 4 år (SPARK)

17. august 2017 oppdatert av: BioMarin Pharmaceutical

En fase IIIb, multisenter, åpen, randomisert, kontrollert studie av effekten, sikkerheten og populasjonsfarmakokinetikken til sapropterindihydroklorid (Kuvan®) hos pasienter med fenylketonuri (PKU)

Dette er en fase 3b, multisenter, åpen, randomisert, kontrollert studie for å evaluere effekt, sikkerhet og populasjonsfarmakokinetikk av sapropterindihydroklorid (Kuvan®) hos mindre enn 4 år gamle spedbarn og barn med fenylketonuri (PKU).

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

56

Fase

  • Fase 3

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Belgia
      • Bruxelles, Belgia
        • Research Site
      • Edegem, Belgia
        • Research Site
  • Italia
      • Bologna, Italia
        • Research Site
      • Milano, Italia
        • Research Site
      • Padova, Italia
        • Research Site
      • Roma, Italia
        • Research Site
      • Rome, Italia
        • Research Site
  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland
        • Research Site
      • Maastricht, Nederland
        • Research Site
  • Slovakia
      • Banska Bystrica, Slovakia
        • Research Site
      • Bratislava, Slovakia
        • Research Site
      • Kosice, Slovakia
        • Research Site
  • Storbritannia
      • Birmingham, Storbritannia
        • Research Site
      • London, Storbritannia
        • Research Site
  • Tsjekkia
      • Praha 10, Tsjekkia
        • Research Site
  • Tyrkia
      • Ankara, Tyrkia
        • Research Site
  • Tyskland
      • Heidelberg, Tyskland
        • Research Site
      • Munich, Tyskland
        • Research Site
      • Münster, Tyskland
        • Research Site
      • Reutlingen, Tyskland
        • Research Site
  • Østerrike
      • Graz, Østerrike
        • Research Site
      • Innsbruck, Østerrike
        • Research Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

Ikke eldre enn 4 år (Barn)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Mannlige eller kvinnelige PKU-spedbarn og små barn mindre enn (
  • Bekreftet klinisk og biokjemisk PKU, inkludert minst to tidligere Phe-nivåer i blodet større enn eller lik (>=) 400 mikromol per liter (mcmol/L) oppnådd ved 2 separate anledninger

  • Tidligere svart, som vurdert av etterforskeren, på en tetrahydrobiopterin (BH4) test, hvis alle tre av følgende kriterier er oppfylt:

    1. BH4-dosen var 20 milligram per kilogram per dag (mg/kg/dag)
    2. Varigheten av testen var minst 24 timer
    3. 30 % reduksjon i Phe-nivåer i blodet.
  • Definert nivå av Phe-toleranse i kosten i samsvar med diagnosen PKU
  • God overholdelse av kostholdsbehandling, inkludert foreskrevet Phe-begrensning i kosten og foreskrevne mengder Phe-frie proteintilskudd og mat med lav Phe
  • Vedlikehold av Phe-nivåer i blodet innenfor det terapeutiske målområdet på 120-360 mcmol/L (definert som >=120 til
  • Foreldre og/eller foresatte som er villige til å overholde alle studieprosedyrer, opprettholde streng overholdelse av dietten og villige og i stand til å gi skriftlig, signert informert samtykke etter at studiens art er forklart og før evt. studieprosedyrer

Ekskluderingskriterier:

  • Bruk av Kuvan®, Biopten® eller et hvilket som helst uregistrert preparat av tetrahydrobiopterin i løpet av de siste 30 dagene, med mindre for formålet med en BH4-responstest
  • Tidligere eksponering for Kuvan®, Biopten® eller andre uregistrerte preparater av tetrahydrobiopterin i mer enn (>)30 dager
  • Kjent overfølsomhet overfor Kuvan® eller dets hjelpestoffer
  • Kjent overfølsomhet overfor andre godkjente eller ikke-godkjente formuleringer av tetrahydrobiopterin
  • Tidligere diagnose av BH4-mangel
  • Nåværende bruk av metotreksat, trimetoprim eller andre dihydrofolatreduktasehemmere
  • Nåværende bruk av medisiner som er kjent for å påvirke nitrogenoksidsyntese, metabolisme eller virkning
  • Nåværende bruk av levodopa
  • Nåværende bruk av eksperimentelle/andre undersøkelses- eller uregistrerte legemidler som kan påvirke studieresultatene
  • Manglende evne til å overholde studieprosedyrer
  • Manglende evne til å tolerere oralt inntak
  • Historie om organtransplantasjon
  • Samtidig sykdom eller tilstand som ville forstyrre studiedeltakelsen eller øke risikoen for uønskede hendelser, inkludert anfallsforstyrrelser, kortikosteroidadministrasjon, aktiv malignitet, diabetes mellitus, alvorlig medfødt hjertesykdom, nyre- eller leversvikt
  • Annen vesentlig sykdom som etter etterforskerens oppfatning vil ekskludere forsøkspersonen fra rettssaken
  • Enhver tilstand som, etter hovedetterforskerens syn, gjør at forsøkspersonen har høy risiko for å ikke følge behandlingen eller fullføre studien

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomisert
  • Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Kuvan® + Phe-begrenset diett
Pasienter vil bli behandlet med Kuvan®-tabletter én gang daglig sammen med Phe-begrenset diettbehandling.
Legemiddel: Kuvan®
Kuvan® (sapropterindihydroklorid) tabletter vil bli administrert oralt i en dose på 10 mg/kg/dag og vil bli eskalert til 20 mg/kg/dag hvis en persons Phe-toleranse etter 4 uker ikke er økt med minst 20 % versus baseline .
Andre navn:
  • Sapropterindihydroklorid
Annen: Fenylalanin (Phe)-begrenset diett
Phe-inntaket vil bli justert hver 2. uke, basert på gjennomsnittlige Phe-nivåer for de foregående 2 ukene ved å bruke forhåndsdefinerte Phe-justeringskriterier.
Annen: Phe-begrenset diett alene
Forsøkspersonene vil følge en Phe-begrenset diett alene.
Annen: Fenylalanin (Phe)-begrenset diett
Phe-inntaket vil bli justert hver 2. uke, basert på gjennomsnittlige Phe-nivåer for de foregående 2 ukene ved å bruke forhåndsdefinerte Phe-justeringskriterier.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Kostholdstoleranse for fenylalanin (Phe) ved uke 26
Tidsramme: Uke 26
Phe-toleranse ble definert som mengden Phe i kosten foreskrevet (milligram per kilogram per dag [mg/kg/dag]) mens Phe-nivåene i blodet ble holdt innenfor det valgte terapeutiske målområdet (definert som større enn eller lik [>=] 120 til mindre enn [
Uke 26

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Gjennomsnittlige Phe-nivåer i blodet
Tidsramme: Grunnlinje, uke 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 og 26
Gjennomsnittlige phe-nivåer i blodet ble definert som gjennomsnittet av phe-nivåer i blodet vurdert over hvert 2-ukers intervall
Grunnlinje, uke 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 og 26
Endring fra baseline i kostholdstoleranse etter 26 uker
Tidsramme: Grunnlinje og ved uke 26 (siste observasjon videreført [LOCF])
Phe-toleranse ble definert som mengden Phe inntatt i kosten (mg/kg/dag) mens man opprettholder Phe-nivåer i blodet innenfor det valgte terapeutiske målområdet (definert som >=120 til
Grunnlinje og ved uke 26 (siste observasjon videreført [LOCF])
Antall emner med eventuelle TEAEer, AEer relatert til Kuvan, alvorlige AEer, AEer som fører til døden og AEer som fører til seponering
Tidsramme: Fra den første dosen av studiemedikamentadministrasjonen opp til 31 dager etter den siste dosen av studiemedikamentadministrasjonen
En AE ble definert som enhver ny uheldig medisinsk hendelse/forverring av eksisterende medisinsk tilstand uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. En alvorlig bivirkning (SAE) var en AE som resulterte i ett av følgende utfall: død; livstruende; vedvarende/betydelig funksjonshemming/uførhet; innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; medfødt anomali/fødselsdefekt. Behandlingsoppståtte er hendelser mellom første dose av studiebehandlingen og opptil 31 dager etter siste dose som var fraværende før behandling eller som forverret seg i forhold til tilstanden før behandling.
Fra den første dosen av studiemedikamentadministrasjonen opp til 31 dager etter den siste dosen av studiemedikamentadministrasjonen
Antall personer med normale nevromotoriske utviklingsmilepæler vurdert ved hjelp av Denver Developmental Scale (DDS)
Tidsramme: Baseline, uke 12, 26
Personer med normal nevromotorisk utvikling ble vurdert ved standardiserte utviklingsmilepæler ved å bruke et rapportskjema for foreldre/foresatte på følgende områder: finmotorikk, grovmotorikk, språk og personlig-sosial ved hjelp av DDS-test. DDS-test er en mye brukt for å undersøke utviklingsutviklingen til 0-6 år med barn. Skalaen gjenspeiler hvor mange prosent av en bestemt aldersgruppe som er i stand til å utføre en bestemt oppgave. Oppgaver er gruppert i 4 kategorier (sosial kontakt, finmotorikk, språk og grovmotorikk) og inkluderer elementer som smiler spontant (utføres av 90 % av tre måneder gamle), slår 2 byggeklosser mot hverandre (90 % av 13 måneder), snakker 3 andre ord enn "mamma" og "pappa" (90 % av 21 måneder), eller hopper på 1 bein (90 % av 5-åringene). Jo flere ting et barn ikke klarer å utføre (bestått av 90 % av sine jevnaldrende), desto mer sannsynlig viser barnet betydelige utviklingsproblemer.
Baseline, uke 12, 26
Nevroutviklingsstatus vurdert ved bruk av Bayley III-skalaer for spedbarns- og småbarnsutvikling
Tidsramme: Grunnlinje og uke 26
Nevroutviklingsvurderinger ble gjort ved å bruke følgende aldersavhengige skalaer: Bayley III for forsøkspersoner mindre enn (=) 3,5 til =115: akselerert ytelse; 85-114: utvikling innenfor normale grenser; 70-84: lett forsinket utvikling; mindre enn eller lik (
Grunnlinje og uke 26
Growth Parameters Standard Deviation Scores (SDS)
Tidsramme: Grunnlinje, uke 4, 8, 12, 16, 20 og 26
Vekstvurdering ble utført ved å overvåke kroppsmasseindeks, høyde (eller lengde), vekt og maksimal occipital-frontal hodeomkrets (MOFHC). Rygglengde ble målt opp til 2 års alder, deretter ble stående høyde målt med mindre personen ikke var i stand til å stå oppreist, i så fall ble liggende lengde målt. Respektive parameter SDS ble beregnet som verdien av parameteren minus referansemiddelverdien til parameteren delt på standardavviket til referansepopulasjonen.
Grunnlinje, uke 4, 8, 12, 16, 20 og 26
Antall personer med hypofenylalanemi
Tidsramme: Uke 26
Hypofenylalanemi er definert som tilstanden til Phe-nivåer i blodet
Uke 26
Kostholds-phe-toleranse under forlengelsesperioden
Tidsramme: Hver 6. måned i 3 års forlengelsesperiode eller inntil produktet er kommersielt godkjent
Phe-toleranse ble definert som mengden Phe inntatt i kosten (mg/kg/dag) mens man opprettholder Phe-nivåer i blodet innenfor det valgte terapeutiske målområdet (definert som >=120 til
Hver 6. måned i 3 års forlengelsesperiode eller inntil produktet er kommersielt godkjent
Systolisk blodtrykk (SBP) og diastolisk blodtrykk (DBP)
Tidsramme: Grunnlinje, uke 4, 8, 12, 16, 20 og 26
Grunnlinje, uke 4, 8, 12, 16, 20 og 26
Antall prøver med fenylalaninhydroksylase (PAH) genmutasjoner
Tidsramme: Screening (innen 42 dager før dag 1 av den 26 uker lange studieperioden)
DNA-prøvene som ble mottatt ble kvantifisert ved å bruke et nanofotometer, og ble alikvotert til en konsentrasjon på 20 nanogram/mikroliter DNA og alikvoter fra hver prøve ble fordelt på én 96-brønns plate. Alle prøvene ble Sanger-sekvensert med hensyn til ekson 1 til 13 av PAH-genet i foroverretning ved bruk av DNA-ene i 96-brønnsplaten. Alle prøver som viser varianter ble Sanger-sekvensert angående det aktuelle eksonet i motsatt retning ved bruk av DNA fra det originale røret. Alle prøver som viser en homozygot mutasjon ble analysert med MLPA. Alle prøver som kun viste 1 mutasjon ble analysert med MLPA. Alle prøver som bare viste 1 eller ingen mutasjon ble sekvensert fullstendig (ekson 1 til 13) i begge retninger.
Screening (innen 42 dager før dag 1 av den 26 uker lange studieperioden)
Populasjonsfarmakokinetisk (PK) parameter: Tilsynelatende clearance (CL/f)
Tidsramme: Uke 5 til 12
CL/f er hastigheten som et medikament fjernes fra kroppen via nyre-, lever- og andre clearance-veier. Årsaken til å slå sammen forsøkspersoner som fikk Kuvan og forsøkspersoner med Phe-begrenset diett var å lette estimeringen av endogene baselineverdi av BH4 som kan bare observeres hos personer som ikke mottar behandlingen. Å ignorere denne endogene grunnverdien ville ha ført til partisk stimulering av Kuvan PK-parametrene. Denne sammenslåingen forutsetter at tilsetningen av Kuvan ikke forvirrer BH4-målingene i disse analysene, som en konsekvens av at populasjons-PK-parametrene som beskriver PK av BH4 er de samme for de 2 armene og kan derfor ikke presenteres i form av per arm/per behandlingsgruppe basert på den planlagte analysen.
Uke 5 til 12
Populasjons-PK-parameter: Tilsynelatende distribusjonsvolum (V/f)
Tidsramme: Uke 5 til 12
V/f er definert som fordelingen av et medikament mellom plasmaet og resten av kroppen etter dosen. Det er det teoretiske volumet der den totale mengden medikament må være jevnt fordelt for å produsere den ønskede blodkonsentrasjonen av legemidlet. Årsaken til å slå sammen forsøkspersoner som fikk Kuvan og forsøkspersoner med Phe-begrenset diett var for å lette estimeringen av baseline endogen verdi av BH4, som kun kan observeres hos personer som ikke får behandlingen. Å ignorere denne endogene grunnverdien ville ha ført til partisk stimulering av Kuvan PK-parametrene. Denne sammenslåingen forutsetter at tilsetningen av Kuvan ikke forvirrer BH4-målingene i disse analysene, som en konsekvens av at populasjons-PK-parametrene som beskriver PK av BH4 er de samme for de 2 armene og kan derfor ikke presenteres i form av per arm/per behandlingsgruppe basert på den planlagte analysen.
Uke 5 til 12
Populasjons-PK-parameter: Areal under plasmakonsentrasjonskurven, tid 0 til uendelig (AUC [0-uendelig])
Tidsramme: Uke 5 til 12
AUC [0-uendelig] ble estimert ved å bestemme totalt areal under kurven for konsentrasjonen versus tid-kurven ekstrapolert til uendelig. Siden AUC ikke kunne oppnås fra ikke-kompartmental analyse på grunn av sparsomme data, AUC = Dose/(CL/F); CL/F var tilsynelatende populasjonsclearance estimert fra populasjons-PK-modellen, & Doser den faktiske totale dosen pasienten mottar på ett doseringsintervall. Årsaken til å slå sammen forsøkspersoner som fikk Kuvan &-individer med Phe-begrenset diett var å lette estimeringen av baseline endogen verdi av BH4, som bare kan observeres hos forsøkspersoner som ikke får behandling. Ignorering av denne endogene grunnverdien ville ha ført til partisk estimering av Kuvan PK-parametere. Denne sammenslåingen forutsetter at tilsetningen av Kuvan ikke forvirrer BH4-målingene i disse analysene som en konsekvens av at populasjons-PK-parametrene som beskrev PK av BH4 var de samme for de 2 armene og kan ikke presenteres per arm/per behandlingsgruppe i henhold til planlagt analyse. .
Uke 5 til 12
Populasjon PK-parameter: Terminal eliminering halveringstid (t1/2)
Tidsramme: Uke 5 til 12
T1/2 ble definert som tiden som kreves for at plasmakonsentrasjonen av medikamentet skulle reduseres med 50 prosent (%) i det siste eliminasjonsstadiet. Siden t1/2 ikke kunne oppnås fra ikke-kompartmental analyse på grunn av sparsomme data, ble t1/2 estimert som Log(2)*(V/F)/(CL/F), der V/F & CL/F var populasjonens tilsynelatende sentrale Volum og klaring, estimert fra populasjons-PK-modellen. Årsaken til å slå sammen forsøkspersoner som fikk Kuvan og forsøkspersoner med Phe-begrenset diett var å lette estimeringen av baseline endogene verdi av BH4 som bare kan observeres hos forsøkspersoner som ikke får behandling. Å ignorere denne endogene grunnverdien ville ha ført til partisk stimulering av Kuvan PK-parametrene. Denne sammenslåingen forutsetter at tilsetningen av Kuvan ikke forvirrer BH4-målingene i disse analysene, som en konsekvens av at populasjons-PK-parametrene som beskriver PK av BH4 er de samme for de 2 armene og kan derfor ikke presenteres i form av per arm/per behandlingsgruppe basert på den planlagte analysen.
Uke 5 til 12
Populasjon PK-parameter: Maksimal observert plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: Frem til uke 26
Frem til uke 26
Populasjons-PK-parameter: Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax)
Tidsramme: Frem til uke 26
Frem til uke 26

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

BioMarin Pharmaceutical

Etterforskere

  • Studieleder: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. juni 2011

Primær fullføring (Faktiske)

1. juli 2014

Studiet fullført (Faktiske)

17. februar 2017

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

17. juni 2011

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

17. juni 2011

Først lagt ut (Anslag)

20. juni 2011

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

15. september 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

17. august 2017

Sist bekreftet

1. august 2017

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (EudraCT-nummer)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere