Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Kuvan® u pacientů s fenylketonurií mladších 4 let (SPARK)

17. srpna 2017 aktualizováno: BioMarin Pharmaceutical

Fáze IIIb, multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie účinnosti, bezpečnosti a populační farmakokinetiky dihydrochloridu sapropterinu (Kuvan®) u pacientů s fenylketonurií (PKU)

Toto je multicentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie fáze 3b k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a populační farmakokinetiky sapropterin dihydrochloridu (Kuvan®) u kojenců mladších než 4 roky a dětí s fenylketonurií (PKU).

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

56

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Belgie
      • Bruxelles, Belgie
        • Research Site
      • Edegem, Belgie
        • Research Site
  • Holandsko
      • Amsterdam, Holandsko
        • Research Site
      • Maastricht, Holandsko
        • Research Site
  • Itálie
      • Bologna, Itálie
        • Research Site
      • Milano, Itálie
        • Research Site
      • Padova, Itálie
        • Research Site
      • Roma, Itálie
        • Research Site
      • Rome, Itálie
        • Research Site
  • Krocan
      • Ankara, Krocan
        • Research Site
  • Německo
      • Heidelberg, Německo
        • Research Site
      • Munich, Německo
        • Research Site
      • Münster, Německo
        • Research Site
      • Reutlingen, Německo
        • Research Site
  • Rakousko
      • Graz, Rakousko
        • Research Site
      • Innsbruck, Rakousko
        • Research Site
  • Slovensko
      • Banska Bystrica, Slovensko
        • Research Site
      • Bratislava, Slovensko
        • Research Site
      • Kosice, Slovensko
        • Research Site
  • Spojené království
      • Birmingham, Spojené království
        • Research Site
      • London, Spojené království
        • Research Site
  • Česko
      • Praha 10, Česko
        • Research Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

Ne starší než 4 roky (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Kojenci a malé děti mužského nebo ženského pohlaví s PKU méně než (
  • Potvrzená klinická a biochemická PKU, zahrnující alespoň dvě předchozí hladiny Phe v krvi vyšší nebo rovné (>=) 400 mikromolů na litr (mcmol/l) získané při 2 různých příležitostech

  • Dříve reagoval, podle hodnocení výzkumníka, na tetrahydrobiopterinový (BH4) test, pokud jsou splněna všechna 3 z následujících kritérií:

    1. Dávka BH4 byla 20 miligramů na kilogram za den (mg/kg/den)
    2. Délka testu byla minimálně 24 hodin
    3. 30% snížení hladiny Phe v krvi.
  • Definovaná úroveň dietní tolerance Phe v souladu s diagnózou PKU
  • Dobré dodržování dietní léčby, včetně předepsaného dietního omezení Phe a předepsaných množství proteinových doplňků bez Phe a potravin s nízkým obsahem Phe
  • Udržování hladin Phe v krvi v terapeutickém cílovém rozmezí 120–360 mcmol/l (definováno jako >=120 až
  • Rodiče a/nebo opatrovníci ochotní dodržovat všechny postupy studie, dodržovat přísné dodržování diety a ochotni a schopni poskytnout písemný, podepsaný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před jakýmkoli studijní postupy

Kritéria vyloučení:

  • Použití přípravku Kuvan®, Biopten® nebo jakéhokoli neregistrovaného přípravku tetrahydrobiopterinu během předchozích 30 dnů, pokud to není pro účely testu citlivosti BH4
  • Předchozí expozice přípravku Kuvan®, Biopten® nebo jakémukoli neregistrovanému přípravku tetrahydrobiopterinu po dobu delší než (>)30 dní
  • Známá přecitlivělost na Kuvan® nebo jeho pomocné látky
  • Známá přecitlivělost na jiné schválené nebo neschválené formulace tetrahydrobiopterinu
  • Předchozí diagnóza nedostatku BH4
  • Současné užívání methotrexátu, trimethoprimu nebo jiných inhibitorů dihydrofolátreduktázy
  • Současné užívání léků, o kterých je známo, že ovlivňují syntézu, metabolismus nebo účinek oxidu dusnatého
  • Současné užívání levodopy
  • Současné užívání experimentálních/jiných zkoumaných nebo neregistrovaných léků, které mohou ovlivnit výsledky studie
  • Neschopnost dodržovat studijní postupy
  • Neschopnost tolerovat perorální příjem
  • Historie transplantace orgánů
  • Souběžné onemocnění nebo stav, který by narušoval účast ve studii nebo zvyšoval riziko nežádoucích účinků, včetně záchvatových poruch, podávání kortikosteroidů, aktivní malignity, diabetes mellitus, těžké vrozené srdeční choroby, selhání ledvin nebo jater
  • Jiné významné onemocnění, které by podle názoru výzkumníka vyloučilo subjekt ze studie
  • Jakýkoli stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího vystavuje subjektu vysokému riziku, že nedodrží léčbu nebo nedokončí studii

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Kuvan® + dieta s omezením Phe
Subjekty budou léčeny tabletami Kuvan® jednou denně spolu s dietou s omezením Phe.
Lék: Kuvan®
Tablety Kuvan® (sapropterin dihydrochlorid) budou podávány perorálně v dávce 10 mg/kg/den a budou zvýšeny na 20 mg/kg/den, pokud se po 4 týdnech nezvýší tolerance Phe u subjektu alespoň o 20 % oproti výchozí hodnotě .
Ostatní jména:
  • Sapropterin dihydrochlorid
Jiný: Dieta s omezením fenylalaninu (Phe).
Příjem Phe bude upravován každé 2 týdny na základě průměrných hladin Phe za předchozí 2 týdny pomocí předem definovaných kritérií úpravy Phe.
Jiný: Jen dieta s omezením ph
Subjekty budou dodržovat pouze dietu s omezením Phe.
Jiný: Dieta s omezením fenylalaninu (Phe).
Příjem Phe bude upravován každé 2 týdny na základě průměrných hladin Phe za předchozí 2 týdny pomocí předem definovaných kritérií úpravy Phe.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Dietní tolerance fenylalanin (Phe) v týdnu 26
Časové okno: 26. týden
Tolerance Phe byla definována jako množství předepsaného Phe v potravě (miligram na kilogram za den [mg/kg/den]) při zachování hladin Phe v krvi ve zvoleném terapeutickém cílovém rozmezí (definovaném jako větší nebo rovné [>=] 120 až méně než [
26. týden

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Průměrné hladiny Phe v krvi
Časové okno: Výchozí stav, týdny 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 a 26
Průměrné hladiny phe v krvi byly definovány jako průměr hladin phe v krvi hodnocených během každého 2týdenního intervalu
Výchozí stav, týdny 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 a 26
Změna dietní tolerance Phe od výchozí hodnoty po 26 týdnech
Časové okno: Výchozí stav a v týdnu 26 (poslední přenesené pozorování [LOCF])
Tolerance Phe byla definována jako množství přijatého Phe ve stravě (mg/kg/den) při zachování hladin Phe v krvi ve zvoleném terapeutickém cílovém rozmezí (definovaném jako >=120 až
Výchozí stav a v týdnu 26 (poslední přenesené pozorování [LOCF])
Počet subjektů s jakýmikoli TEAE, AE souvisejícími s Kuvanem, vážnými AE, AE vedoucími k smrti a AE vedoucími k ukončení léčby
Časové okno: Od první dávky podání studovaného léčiva až do 31 dnů po poslední dávce podání studovaného léčiva
AE byla definována jako jakýkoli nový nežádoucí zdravotní výskyt/zhoršení již existujícího zdravotního stavu bez ohledu na možnost kauzální souvislosti. Závažná nežádoucí příhoda (SAE) byla AE, která měla za následek některý z následujících výsledků: smrt; život ohrožující; trvalé/významné postižení/neschopnost; počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; vrozená anomálie/vrozená vada. Léčebně naléhavé jsou události mezi první dávkou studijní léčby a až 31 dnů po poslední dávce, které před léčbou chyběly nebo se zhoršily vzhledem ke stavu před léčbou.
Od první dávky podání studovaného léčiva až do 31 dnů po poslední dávce podání studovaného léčiva
Počet subjektů s normálními neuromotorickými vývojovými milníky hodnocenými pomocí Denverské vývojové škály (DDS)
Časové okno: Výchozí stav, 12., 26. týden
Subjekty s normálním neuromotorickým vývojem byly hodnoceny pomocí standardizovaných vývojových milníků pomocí formuláře zprávy rodiče/opatrovníka v následujících oblastech: jemná motorika, hrubá motorika, jazyk a osobnostně-sociální pomocí DDS testu. Test DDS je široce používaný pro zkoumání vývojového pokroku dětí ve věku 0-6 let. Škála odráží, jaké procento určité věkové skupiny je schopno vykonávat určitý úkol. Úkoly jsou seskupeny do 4 kategorií (sociální kontakt, jemná motorika, jazyk a hrubá motorika) a zahrnují položky jako spontánní úsměv (provádí 90 % tříměsíčních dětí), klepání 2 stavebních bloků proti sobě (90 % dětí ve věku 13 měsíců), mluví 3 jinými slovy než „máma“ a „táta“ (90 % dětí ve věku 21 měsíců), nebo poskakuje na 1 noze (90 % dětí ve věku 5 let). Čím více položek dítě nezvládne (prošlo 90 % jeho vrstevníků), tím pravděpodobněji se u něj projeví výrazné vývojové problémy.
Výchozí stav, 12., 26. týden
Stav neurovývoje hodnocený pomocí Bayley III škál vývoje kojenců a batolat
Časové okno: Výchozí stav a týden 26
Hodnocení neurovývoje bylo provedeno pomocí následujících věkově závislých škál: Bayley III pro subjekty menší než (=) 3,5 až =115: zrychlený výkon; 85-114: vývoj v normálních mezích; 70-84: mírně opožděný vývoj; menší nebo rovno (
Výchozí stav a týden 26
Skóre standardní odchylky parametrů růstu (SDS)
Časové okno: Výchozí stav, týdny 4, 8, 12, 16, 20 a 26
Hodnocení růstu bylo prováděno sledováním indexu tělesné hmotnosti, výšky (nebo délky), hmotnosti a maximálního okcipitálně-frontálního obvodu hlavy (MOFHC). Délka vleže byla měřena do 2 let věku, poté byla měřena výška ve stoje, pokud subjekt nebyl schopen stát vzpřímeně, v tomto případě byla měřena délka vleže. Příslušný parametr SDS byl vypočten jako hodnota parametru mínus referenční střední hodnota parametru dělená směrodatnou odchylkou referenční populace.
Výchozí stav, týdny 4, 8, 12, 16, 20 a 26
Počet subjektů s hypofenylalanémií
Časové okno: 26. týden
Hypofenylalémie je definována jako stav hladiny Phe v krvi
26. týden
Dietní Phe tolerance během prodlouženého období
Časové okno: Každých 6 měsíců během 3letého období prodloužení nebo dokud není produkt komerčně schválen
Tolerance Phe byla definována jako množství přijatého Phe ve stravě (mg/kg/den) při zachování hladin Phe v krvi ve zvoleném terapeutickém cílovém rozmezí (definovaném jako >=120 až
Každých 6 měsíců během 3letého období prodloužení nebo dokud není produkt komerčně schválen
Systolický krevní tlak (SBP) a diastolický krevní tlak (DBP)
Časové okno: Výchozí stav, týdny 4, 8, 12, 16, 20 a 26
Výchozí stav, týdny 4, 8, 12, 16, 20 a 26
Počet vzorků s genovými mutacemi fenylalaninhydroxylázy (PAH).
Časové okno: Screening (do 42 dnů před 1. dnem 26týdenního období studie)
Získané vzorky DNA byly kvantifikovány pomocí nanofotometru a byly rozděleny na alikvoty na koncentraci 20 nanogramů/mikrolitr DNA a alikvoty z každého vzorku byly rozděleny do jedné 96-jamkové destičky. Všechny vzorky byly sekvenovány podle Sangera s ohledem na exony 1 až 13 genu PAH v dopředném směru pomocí DNA v 96-jamkové destičce. Všechny vzorky vykazující varianty byly Sangerově sekvenovány vzhledem k příslušnému exonu v opačném směru pomocí DNA z původní zkumavky. Všechny vzorky vykazující homozygotní mutaci byly analyzovány pomocí MLPA. Všechny vzorky vykazující pouze 1 mutaci byly analyzovány pomocí MLPA. Všechny vzorky vykazující pouze 1 nebo žádnou mutaci byly kompletně resekvenovány (exony 1 až 13) v obou směrech.
Screening (do 42 dnů před 1. dnem 26týdenního období studie)
Populační farmakokinetický (PK) parametr: zdánlivá clearance (CL/f)
Časové okno: 5. až 12. týden
CL/f je rychlost, kterou je lék odstraňován z těla ledvinami, játry a jinými cestami clearance. Důvodem pro spojení subjektů užívajících Kuvan a subjektů s dietou s omezením Phe bylo usnadnit odhad výchozí endogenní hodnoty BH4, která lze pozorovat pouze u subjektů, které nedostávají léčbu. Ignorování této základní endogenní hodnoty by vedlo ke zkreslenému odhadu PK parametrů Kuvana. Toto spojení předpokládá, že přidání Kuvanu nezmění měření BH4 v těchto analýzách v důsledku toho, že populační PK parametry popisující PK BH4 jsou stejné pro 2 ramena, a nelze je tedy prezentovat jako na rameno/na léčebnou skupinu na základě plánované analýzy.
5. až 12. týden
Parametr PK populace: zdánlivý objem distribuce (V/f)
Časové okno: 5. až 12. týden
V/f je definována jako distribuce léku mezi plazmou a zbytkem těla po dávce. Je to teoretický objem, ve kterém by celkové množství léčiva muselo být rovnoměrně distribuováno, aby se vytvořila požadovaná koncentrace léčiva v krvi. Důvodem pro spojení subjektů užívajících Kuvan a subjektů s dietou s omezením Phe bylo usnadnění odhadu výchozí endogenní hodnoty BH4, kterou lze pozorovat pouze u subjektů, které léčbu nedostávají. Ignorování této základní endogenní hodnoty by vedlo ke zkreslenému odhadu PK parametrů Kuvana. Toto spojení předpokládá, že přidání Kuvanu nezmění měření BH4 v těchto analýzách v důsledku toho, že populační PK parametry popisující PK BH4 jsou stejné pro 2 ramena, a nelze je tedy prezentovat jako na rameno/na léčebnou skupinu na základě plánované analýzy.
5. až 12. týden
Parametr PK populace: plocha pod křivkou koncentrace plazmy, čas 0 až nekonečno (AUC [0-nekonečno])
Časové okno: 5. až 12. týden
AUC [0-nekonečno] byla odhadnuta stanovením celkové plochy pod křivkou křivky koncentrace versus čas extrapolované do nekonečna. Protože AUC nebylo možné získat z nekompartmentové analýzy kvůli řídkým údajům, AUC = dávka/(CL/F); CL/F byla zjevná clearance populace odhadnutá z populačního PK modelu & Dávka skutečné celkové dávky, kterou pacient obdržel v jednom dávkovacím intervalu. Důvodem pro spojení subjektů dostávajících Kuvan & subjekty s dietou s omezením Phe bylo usnadnit odhad výchozí endogenní hodnoty BH4, kterou lze pozorovat pouze u subjektů, které nedostávají léčbu. Ignorování této základní endogenní hodnoty by vedlo ke zkreslenému odhadu PK parametrů Kuvana. Toto spojení předpokládá, že přidání Kuvanu nezmění měření BH4 v těchto analýzách v důsledku toho, že populační PK parametry popisující PK BH4 byly stejné pro 2 ramena a nelze je prezentovat na rameno/na léčebnou skupinu podle plánované analýzy .
5. až 12. týden
Parametr PK populace: Poločas eliminace terminálu (t1/2)
Časové okno: 5. až 12. týden
T1/2 byl definován jako doba potřebná pro snížení plazmatické koncentrace léčiva o 50 procent (%) v konečné fázi eliminace. Protože t1/2 nebylo možné získat z nekompartmentové analýzy kvůli řídkým datům, bylo t1/2 odhadnuto jako Log(2)*(V/F)/(CL/F), kde V/F a CL/F byly populační zjevný centrální objem a clearance, odhadnutý z populačního PK modelu. Důvodem pro spojení subjektů užívajících Kuvan a subjektů s dietou s omezením Phe bylo usnadnění odhadu výchozí endogenní hodnoty BH4, kterou lze pozorovat pouze u subjektů, které nedostávají léčbu. Ignorování této základní endogenní hodnoty by vedlo ke zkreslenému odhadu parametrů PK u Kuvana. Toto spojení předpokládá, že přidání Kuvanu nezmění měření BH4 v těchto analýzách v důsledku toho, že populační PK parametry popisující PK BH4 jsou stejné pro 2 ramena, a nelze je tedy prezentovat jako na rameno/na léčebnou skupinu na základě plánované analýzy.
5. až 12. týden
Parametr PK populace: Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace (Cmax)
Časové okno: Až do týdne 26
Až do týdne 26
Populační PK parametr: Čas do maximální plazmatické koncentrace (Tmax)
Časové okno: Až do týdne 26
Až do týdne 26

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

BioMarin Pharmaceutical

Vyšetřovatelé

  • Ředitel studie: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. června 2011

Primární dokončení (Aktuální)

1. července 2014

Dokončení studie (Aktuální)

17. února 2017

Termíny zápisu do studia

První předloženo

17. června 2011

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

17. června 2011

První zveřejněno (Odhad)

20. června 2011

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

15. září 2017

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

17. srpna 2017

Naposledy ověřeno

1. srpna 2017

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (Číslo EudraCT)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Kuvan®

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in India

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit