Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Куван® у пациентов с фенилкетонурией в возрасте до 4 лет (SPARK)

17 августа 2017 г. обновлено: BioMarin Pharmaceutical

Фаза IIIb, многоцентровое, открытое, рандомизированное, контролируемое исследование эффективности, безопасности и популяционной фармакокинетики сапроптерина дигидрохлорида (Куван®) у пациентов с фенилкетонурией (ФКУ)

Это многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы 3b по оценке эффективности, безопасности и популяционной фармакокинетики сапроптерина дигидрохлорида (Куван®) у младенцев в возрасте до 4 лет и детей с фенилкетонурией (ФКУ).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

56

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австрия
      • Graz, Австрия
        • Research Site
      • Innsbruck, Австрия
        • Research Site
  • Бельгия
      • Bruxelles, Бельгия
        • Research Site
      • Edegem, Бельгия
        • Research Site
  • Германия
      • Heidelberg, Германия
        • Research Site
      • Munich, Германия
        • Research Site
      • Münster, Германия
        • Research Site
      • Reutlingen, Германия
        • Research Site
  • Италия
      • Bologna, Италия
        • Research Site
      • Milano, Италия
        • Research Site
      • Padova, Италия
        • Research Site
      • Roma, Италия
        • Research Site
      • Rome, Италия
        • Research Site
  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды
        • Research Site
      • Maastricht, Нидерланды
        • Research Site
  • Словакия
      • Banska Bystrica, Словакия
        • Research Site
      • Bratislava, Словакия
        • Research Site
      • Kosice, Словакия
        • Research Site
  • Соединенное Королевство
      • Birmingham, Соединенное Королевство
        • Research Site
      • London, Соединенное Королевство
        • Research Site
  • Турция
      • Ankara, Турция
        • Research Site
  • Чехия
      • Praha 10, Чехия
        • Research Site

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 4 года (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Младенцы и дети младшего возраста с фенилкетонурией мужского и женского пола менее (
  • Подтвержденная клиническая и биохимическая фенилкетонурия, включая не менее двух предыдущих уровней Phe в крови, превышающих или равных (>=) 400 микромоль на литр (мкмоль/л), полученных в 2 отдельных случаях

  • Ранее давал ответ, по оценке исследователя, на тест на тетрагидробиоптерин (BH4), если удовлетворялись все 3 следующих критерия:

    1. Доза BH4 составляла 20 миллиграммов на килограмм в день (мг/кг/день).
    2. Продолжительность испытания не менее 24 часов.
    3. 30% снижение уровня фенилаланина в крови.
  • Определенный уровень пищевой толерантности Phe, соответствующий диагнозу ФКУ
  • Хорошая приверженность диетическому лечению, включая предписанное диетическое ограничение Phe и предписанное количество белковых добавок, не содержащих Phe, и продуктов с низким содержанием Phe.
  • Поддержание уровня Phe в крови в пределах терапевтического целевого диапазона 120–360 мкмоль/л (определяется как >=120–120 мкмоль/л).
  • Родитель(и) и/или опекун(ы), желающие соблюдать все процедуры исследования, поддерживать строгое соблюдение диеты, а также желающие и способные предоставить письменное, подписанное информированное согласие после объяснения характера исследования и до любого процедуры исследования

Критерий исключения:

  • Использование Кувана®, Биоптена® или любого незарегистрированного препарата тетрагидробиоптерина в течение предшествующих 30 дней, за исключением случаев, когда это требуется для проведения теста на чувствительность к BH4.
  • Предыдущий контакт с Куваном®, Биоптеном® или любым незарегистрированным препаратом тетрагидробиоптерина в течение более (>)30 дней
  • Известная гиперчувствительность к Кувану® или его вспомогательным веществам.
  • Известная гиперчувствительность к другим одобренным или неутвержденным препаратам тетрагидробиоптерина.
  • Предыдущий диагноз дефицита BH4
  • Текущее использование метотрексата, триметоприма или других ингибиторов дигидрофолатредуктазы
  • Текущее использование лекарств, которые, как известно, влияют на синтез, метаболизм или действие оксида азота.
  • Текущее использование леводопы
  • Текущее использование экспериментальных/других исследуемых или незарегистрированных препаратов, которые могут повлиять на результаты исследования
  • Неспособность соблюдать процедуры исследования
  • Неспособность переносить пероральный прием
  • История трансплантации органов
  • Сопутствующее заболевание или состояние, которое может помешать участию в исследовании или увеличить риск нежелательных явлений, включая судорожные расстройства, введение кортикостероидов, активное злокачественное новообразование, сахарный диабет, тяжелые врожденные пороки сердца, почечную или печеночную недостаточность.
  • Другое серьезное заболевание, которое, по мнению исследователя, исключит субъекта из исследования.
  • Любое состояние, которое, по мнению главного исследователя, подвергает субъекта высокому риску несоблюдения режима лечения или завершения исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Куван® + диета с ограничением фенилаланина
Субъекты будут принимать таблетки Kuvan® один раз в день вместе с диетотерапией с ограничением Phe.
Лекарство: Куван®
Таблетки Kuvan® (сапроптерина дигидрохлорид) будут вводиться перорально в дозе 10 мг/кг/день и будет увеличена до 20 мг/кг/день, если через 4 недели толерантность субъекта к Phe не увеличится как минимум на 20% по сравнению с исходным уровнем. .
Другие имена:
  • Сапроптерина дигидрохлорид
Другой: Диета с ограничением фенилаланина (Phe)
Потребление Phe будет корректироваться каждые 2 недели на основе среднего уровня Phe за предыдущие 2 недели с использованием предварительно определенных критериев корректировки Phe.
Другой: Только диета с ограниченным содержанием фенилаланина
Субъекты будут соблюдать только диету с ограничением Phe.
Другой: Диета с ограничением фенилаланина (Phe)
Потребление Phe будет корректироваться каждые 2 недели на основе среднего уровня Phe за предыдущие 2 недели с использованием предварительно определенных критериев корректировки Phe.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Пищевая переносимость фенилаланина (Phe) на 26-й неделе
Временное ограничение: Неделя 26
Толерантность Phe определяли как количество назначенного Phe с пищей (миллиграмм на килограмм в день [мг/кг/день]) при поддержании уровня Phe в крови в пределах выбранного терапевтического целевого диапазона (определяемого как большее или равное [>=] 120–120 до меньше, чем [
Неделя 26

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Средние уровни Phe в крови
Временное ограничение: Исходный уровень, недели 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 и 26
Средние уровни фенила в крови определяли как среднее значение уровней фенила в крови, оцениваемых каждые 2 недели.
Исходный уровень, недели 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 и 26
Изменение по сравнению с исходным уровнем переносимости Phe с пищей через 26 недель
Временное ограничение: Исходный уровень и на неделе 26 (перенос последнего наблюдения [LOCF])
Толерантность к Phe определяли как количество поступающего с пищей Phe (мг/кг/день) при поддержании уровня Phe в крови в пределах выбранного терапевтического целевого диапазона (определяемого как >=120 до
Исходный уровень и на неделе 26 (перенос последнего наблюдения [LOCF])
Количество субъектов с любыми TEAE, AE, связанными с Kuvan, серьезными AE, AE, ведущими к смерти, и AE, ведущими к прекращению лечения
Временное ограничение: От введения первой дозы исследуемого препарата до 31 дня после введения последней дозы исследуемого препарата
НЯ определяли как любое новое неблагоприятное медицинское явление/ухудшение ранее существовавшего заболевания без учета возможности причинно-следственной связи. Серьезным нежелательным явлением (СНЯ) было НЯ, которое привело к любому из следующих исходов: смерть; угрожающий жизни; постоянная/значительная инвалидность/нетрудоспособность; начальная или длительная стационарная госпитализация; врожденная аномалия/врожденный порок. Возникновение лечения — это явления между первой дозой исследуемого препарата и в течение 31 дня после последней дозы, которые отсутствовали до лечения или ухудшились по сравнению с состоянием до лечения.
От введения первой дозы исследуемого препарата до 31 дня после введения последней дозы исследуемого препарата
Количество субъектов с нормальными вехами нейромоторного развития, оцененных с использованием Денверской шкалы развития (DDS)
Временное ограничение: Исходный уровень, недели 12, 26
Субъекты с нормальным нейромоторным развитием оценивались по стандартизированным вехам развития с использованием формы отчета родителей/опекунов в следующих областях: мелкая моторика, крупная моторика, речь и личностно-социальные с использованием теста DDS. Тест DDS широко используется для изучения прогресса в развитии детей в возрасте 0-6 лет. Шкала отражает, какой процент определенной возрастной группы способен выполнить определенное задание. Задания сгруппированы в 4 категории (социальный контакт, мелкая моторика, речь и крупная моторика) и включают в себя такие элементы, как спонтанная улыбка (выполняется 90% трехмесячных детей), сталкивание двух строительных блоков друг с другом (90 % 13-месячных), говорит 3 слова, кроме «мама» и «папа» (90 % 21-месячных детей), или прыгает на одной ноге (90 % 5-летних детей). Чем больше заданий ребенок не выполняет (сдали 90% его сверстников), тем больше вероятность того, что у ребенка проявятся серьезные проблемы в развитии.
Исходный уровень, недели 12, 26
Статус развития нервной системы, оцененный с использованием шкал Бейли III для развития младенцев и детей раннего возраста
Временное ограничение: Исходный уровень и 26 неделя
Оценку развития нервной системы проводили с использованием следующих возрастных шкал: Бейли III для субъектов менее (=) 3,5 до =115: ускорение работы; 85-114: развитие в пределах нормы; 70-84: легкая задержка развития; меньше или равно (
Исходный уровень и 26 неделя
Показатели стандартного отклонения параметров роста (SDS)
Временное ограничение: Исходный уровень, недели 4, 8, 12, 16, 20 и 26
Оценку роста проводили путем мониторинга индекса массы тела, роста (или длины тела), массы тела и максимальной затылочно-лобной окружности головы (МОЗГГ). Длину в положении лежа измеряли до 2-летнего возраста, после чего измеряли рост в положении стоя, за исключением случаев, когда субъект не мог стоять вертикально, и в этом случае измеряли длину тела в положении лежа. SDS соответствующего параметра рассчитывали как значение параметра минус эталонное среднее значение параметра, деленное на стандартное отклонение эталонной совокупности.
Исходный уровень, недели 4, 8, 12, 16, 20 и 26
Количество субъектов с гипофенилаланемией
Временное ограничение: Неделя 26
Гипофенилаланемия определяется как состояние уровня Phe в крови.
Неделя 26
Диетическая переносимость фенилаланина в период продления
Временное ограничение: Каждые 6 месяцев в течение 3-летнего периода продления или до коммерческого одобрения продукта
Толерантность к Phe определяли как количество поступающего с пищей Phe (мг/кг/день) при поддержании уровня Phe в крови в пределах выбранного терапевтического целевого диапазона (определяемого как >=120 до
Каждые 6 месяцев в течение 3-летнего периода продления или до коммерческого одобрения продукта
Систолическое артериальное давление (САД) и диастолическое артериальное давление (ДАД)
Временное ограничение: Исходный уровень, недели 4, 8, 12, 16, 20 и 26
Исходный уровень, недели 4, 8, 12, 16, 20 и 26
Количество образцов с мутациями гена фенилаланингидроксилазы (ПАУ)
Временное ограничение: Скрининг (в течение 42 дней до 1-го дня 26-недельного периода исследования)
Полученные образцы ДНК количественно определяли с использованием нанофотометра и разделяли на аликвоты до концентрации 20 нанограмм/мкл ДНК, и аликвоты из каждого образца распределяли по одному 96-луночному планшету. Все образцы секвенировали по Сэнгеру в отношении экзонов с 1 по 13 гена ФАГ в прямом направлении с использованием ДНК в 96-луночном планшете. Все образцы, демонстрирующие варианты, были секвенированы по Сэнгеру относительно соответствующего экзона в обратном направлении с использованием ДНК из исходной пробирки. Все образцы, показывающие гомозиготную мутацию, были проанализированы с помощью MLPA. Все образцы, показывающие только одну мутацию, были проанализированы с помощью MLPA. Все образцы, демонстрирующие только 1 мутацию или отсутствие мутации, были полностью повторно секвенированы (экзоны с 1 по 13) в обоих направлениях.
Скрининг (в течение 42 дней до 1-го дня 26-недельного периода исследования)
Популяционный фармакокинетический (PK) параметр: кажущийся клиренс (CL/f)
Временное ограничение: Недели с 5 по 12
CL/f представляет собой скорость, с которой лекарство выводится из организма через почки, печень и другие пути клиренса. Причина объединения субъектов, получающих Куван, и субъектов, соблюдающих диету с ограничением Phe, заключалась в том, чтобы облегчить оценку исходного эндогенного значения BH4, которое может наблюдаться только у субъектов, не получающих лечения. Игнорирование этого исходного эндогенного значения привело бы к необъективной оценке ФК-параметров Кувана. Это объединение предполагает, что добавление Кувана не смешивает измерения BH4 в этих анализах, поскольку популяционные параметры ФК, описывающие ФК BH4, одинаковы для 2 групп и поэтому не могут быть представлены в единицах на группу/группу лечения. на основании запланированного анализа.
Недели с 5 по 12
Параметр ПК населения: кажущийся объем распределения (V/f)
Временное ограничение: Недели с 5 по 12
V/f определяется как распределение лекарства между плазмой и остальной частью тела после введения дозы. Это теоретический объем, в котором необходимо равномерно распределить общее количество препарата для получения желаемой концентрации препарата в крови. Причина объединения субъектов, получающих Куван, и субъектов, придерживающихся диеты с ограничением Phe, заключалась в том, чтобы облегчить оценку исходного эндогенного значения BH4, которое можно наблюдать только у субъектов, не получающих лечение. Игнорирование этого исходного эндогенного значения привело бы к необъективной оценке ФК-параметров Кувана. Это объединение предполагает, что добавление Кувана не смешивает измерения BH4 в этих анализах, поскольку популяционные параметры ФК, описывающие ФК BH4, одинаковы для 2 групп и поэтому не могут быть представлены в единицах на группу/группу лечения. на основании запланированного анализа.
Недели с 5 по 12
Параметр ПК населения: площадь под кривой концентрации плазмы, время от 0 до бесконечности (AUC [0-бесконечность])
Временное ограничение: Недели с 5 по 12
AUC [0-бесконечность] оценивали путем определения общей площади под кривой зависимости концентрации от времени, экстраполированной до бесконечности. Поскольку AUC нельзя было получить с помощью некомпартментного анализа из-за скудности данных, AUC = доза/(CL/F); CL/F представлял собой кажущийся клиренс в популяции, рассчитанный на основе фармакокинетической модели популяции, а Dose — фактическую общую дозу, полученную пациентом за один интервал дозирования. Причина объединения субъектов, получающих Kuvan, и субъектов с диетой с ограничением Phe заключалась в том, чтобы облегчить оценку исходного эндогенного значения BH4, которое можно наблюдать только у субъектов, не получающих лечения. Игнорирование этого исходного эндогенного значения привело бы к необъективной оценке параметров ПК Кувана. Это объединение предполагает, что добавление Кувана не искажает измерения BH4 в этих анализах, поскольку популяционные фармакокинетические параметры, описывающие фармакокинетику BH4, были одинаковыми для 2 групп и не могут быть представлены для каждой группы/группы лечения в соответствии с запланированным анализом. .
Недели с 5 по 12
Параметр PK популяции: терминальный период полувыведения (t1/2)
Временное ограничение: Недели с 5 по 12
T1/2 определяли как время, необходимое для снижения концентрации препарата в плазме на 50 процентов (%) на конечной стадии элиминации. Поскольку t1/2 нельзя было получить с помощью некомпартментного анализа из-за разреженности данных, t1/2 оценивали как Log(2)*(V/F)/(CL/F), где V/F и CL/F были кажущийся центральный объем и клиренс популяции, оцененные по модели PK популяции. Причина объединения субъектов, получающих Куван, и субъектов с диетой с ограничением Phe заключалась в том, чтобы облегчить оценку исходного эндогенного значения BH4, которое можно наблюдать только у субъектов, не получающих лечения. Игнорирование этого исходного эндогенного значения привело бы к необъективной оценке ФК-параметров Кувана. Это объединение предполагает, что добавление Кувана не смешивает измерения BH4 в этих анализах, поскольку популяционные параметры ФК, описывающие ФК BH4, одинаковы для 2 групп и поэтому не могут быть представлены в единицах на группу/группу лечения. на основании запланированного анализа.
Недели с 5 по 12
PK-параметр населения: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax)
Временное ограничение: До 26 недели
До 26 недели
Параметр PK населения: время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax)
Временное ограничение: До 26 недели
До 26 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

BioMarin Pharmaceutical

Следователи

  • Директор по исследованиям: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2011 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 июля 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

17 февраля 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

17 июня 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 июня 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

20 июня 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

15 сентября 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 августа 2017 г.

Последняя проверка

1 августа 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться