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Kuvan® en pacientes menores de 4 años con fenilcetonuria (SPARK)

17 de agosto de 2017 actualizado por: BioMarin Pharmaceutical

Estudio de fase IIIb, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado de la eficacia, seguridad y farmacocinética poblacional del diclorhidrato de sapropterina (Kuvan®) en pacientes con fenilcetonuria (PKU)

Este es un estudio de fase 3b, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado para evaluar la eficacia, la seguridad y la farmacocinética poblacional del diclorhidrato de sapropterina (Kuvan®) en lactantes menores de 4 años y niños con fenilcetonuria (PKU).

Descripción general del estudio

Estado

Terminado

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

56

Fase

  • Fase 3

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Heidelberg, Alemania
        • Research Site
      • Munich, Alemania
        • Research Site
      • Münster, Alemania
        • Research Site
      • Reutlingen, Alemania
        • Research Site
  • Austria
      • Graz, Austria
        • Research Site
      • Innsbruck, Austria
        • Research Site
  • Bélgica
      • Bruxelles, Bélgica
        • Research Site
      • Edegem, Bélgica
        • Research Site
  • Chequia
      • Praha 10, Chequia
        • Research Site
  • Eslovaquia
      • Banska Bystrica, Eslovaquia
        • Research Site
      • Bratislava, Eslovaquia
        • Research Site
      • Kosice, Eslovaquia
        • Research Site
  • Italia
      • Bologna, Italia
        • Research Site
      • Milano, Italia
        • Research Site
      • Padova, Italia
        • Research Site
      • Roma, Italia
        • Research Site
      • Rome, Italia
        • Research Site
  • Pavo
      • Ankara, Pavo
        • Research Site
  • Países Bajos
      • Amsterdam, Países Bajos
        • Research Site
      • Maastricht, Países Bajos
        • Research Site
  • Reino Unido
      • Birmingham, Reino Unido
        • Research Site
      • London, Reino Unido
        • Research Site

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

No mayor que 4 años (Niño)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Lactantes y niños pequeños con PKU de sexo masculino o femenino menos de (
  • PKU clínica y bioquímica confirmada, incluidos al menos dos niveles anteriores de Phe en sangre mayores o iguales a (>=) 400 micromol por litro (mcmol/L) obtenidos en 2 ocasiones separadas

  • Respondió previamente, según la evaluación del investigador, a una prueba de tetrahidrobiopterina (BH4), si se cumplen los 3 criterios siguientes:

    1. La dosis de BH4 fue de 20 miligramos por kilogramo por día (mg/kg/día)
    2. La duración de la prueba fue de al menos 24 horas.
    3. Una disminución del 30% en los niveles de Phe en sangre.
  • Nivel definido de tolerancia dietética a Phe compatible con el diagnóstico de PKU
  • Buena adherencia al tratamiento dietético, incluida la restricción dietética de Phe prescrita y cantidades prescritas de suplementos proteicos libres de Phe y alimentos bajos en Phe
  • Mantenimiento de los niveles de Phe en sangre dentro del rango objetivo terapéutico de 120-360 mcmol/L (definido como >=120 a
  • Padre(s) y/o tutor(es) dispuesto(s) a cumplir con todos los procedimientos del estudio, mantener una estricta adherencia a la dieta, y dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito y firmado después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de cualquier procedimientos de estudio

Criterio de exclusión:

  • Uso de Kuvan®, Biopten® o cualquier preparación no registrada de tetrahidrobiopterina en los 30 días anteriores, a menos que sea para una prueba de respuesta a BH4
  • Exposición previa a Kuvan®, Biopten® o cualquier preparación no registrada de tetrahidrobiopterina durante más de (>) 30 días
  • Hipersensibilidad conocida a Kuvan® o a sus excipientes
  • Hipersensibilidad conocida a otras formulaciones aprobadas o no aprobadas de tetrahidrobiopterina
  • Diagnóstico previo de deficiencia de BH4
  • Uso actual de metotrexato, trimetoprim u otros inhibidores de la dihidrofolato reductasa
  • Uso actual de medicamentos que se sabe que afectan la síntesis, el metabolismo o la acción del óxido nítrico
  • Uso actual de levodopa
  • Uso actual de medicamentos experimentales/otros en investigación o no registrados que puedan afectar los resultados del estudio
  • Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
  • Incapacidad para tolerar la ingesta oral.
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Enfermedad o condición concurrente que interferiría con la participación en el estudio o aumentaría el riesgo de eventos adversos, incluidos trastornos convulsivos, administración de corticosteroides, malignidad activa, diabetes mellitus, cardiopatía congénita grave, insuficiencia renal o hepática
  • Otra enfermedad importante que, en opinión del investigador, excluiría al sujeto del ensayo
  • Cualquier condición que, en opinión del Investigador Principal, hace que el sujeto corra un alto riesgo de no cumplir con el tratamiento o completar el estudio.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Kuvan® + Dieta restringida en Phe
Los sujetos serán tratados con tabletas de Kuvan® una vez al día junto con una terapia de dieta restringida en Phe.
Droga: Kuvan®
Los comprimidos de Kuvan® (diclorhidrato de sapropterina) se administrarán por vía oral a una dosis de 10 mg/kg/día y se aumentarán a 20 mg/kg/día si después de 4 semanas la tolerancia de Phe del sujeto no aumenta en al menos un 20 % con respecto al valor inicial. .
Otros nombres:
  • Dihidrocloruro de sapropterina
Otro: Dieta restringida en fenilalanina (Phe)
La ingesta de Phe se ajustará cada 2 semanas, en función de los niveles medios de Phe de las 2 semanas anteriores utilizando criterios de ajuste de Phe predefinidos.
Otro: Dieta restringida en phe sola
Los sujetos seguirán únicamente una dieta restringida en Phe.
Otro: Dieta restringida en fenilalanina (Phe)
La ingesta de Phe se ajustará cada 2 semanas, en función de los niveles medios de Phe de las 2 semanas anteriores utilizando criterios de ajuste de Phe predefinidos.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tolerancia a la fenilalanina (Phe) en la dieta en la semana 26
Periodo de tiempo: Semana 26
La tolerancia a la Phe se definió como la cantidad de Phe en la dieta prescrita (miligramos por kilogramo por día [mg/kg/día]) mientras se mantienen los niveles de Phe en sangre dentro del rango objetivo terapéutico seleccionado (definido como mayor o igual a [>=] 120 a menos que [
Semana 26

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Niveles medios de Phe en sangre
Periodo de tiempo: Línea de base, semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 y 26
Los niveles medios de phe en sangre se definieron como la media de los niveles de phe en sangre evaluados durante cada intervalo de 2 semanas.
Línea de base, semanas 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 y 26
Cambio desde el inicio en la tolerancia dietética a la Phe después de 26 semanas
Periodo de tiempo: Línea de base y en la semana 26 (última observación transferida [LOCF])
La tolerancia a la Phe se definió como la cantidad de Phe dietética ingerida (mg/kg/día) mientras se mantienen los niveles de Phe en sangre dentro del rango objetivo terapéutico seleccionado (definido como >=120 a
Línea de base y en la semana 26 (última observación transferida [LOCF])
Número de sujetos con cualquier TEAE, EA relacionados con Kuvan, EA graves, EA que conducen a la muerte y EA que conducen a la interrupción
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis de la administración del fármaco del estudio hasta 31 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio
Un EA se definió como cualquier acontecimiento médico adverso nuevo/empeoramiento de una condición médica preexistente sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) fue un EA que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte; en peligro la vida; discapacidad/incapacidad persistente/significativa; hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; anomalía congénita/defecto de nacimiento. Los eventos emergentes del tratamiento son eventos entre la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 31 días después de la última dosis que estuvieron ausentes antes del tratamiento o que empeoraron en relación con el estado previo al tratamiento.
Desde la primera dosis de la administración del fármaco del estudio hasta 31 días después de la última dosis de la administración del fármaco del estudio
Número de sujetos con hitos normales del desarrollo neuromotor evaluados mediante la escala de desarrollo de Denver (DDS)
Periodo de tiempo: Línea de base, semanas 12, 26
Los sujetos con desarrollo neuromotor normal fueron evaluados mediante hitos de desarrollo estandarizados utilizando un formulario de informe de padres/tutores en las siguientes áreas: motricidad fina, motricidad gruesa, lenguaje y personal-social mediante la prueba DDS. La prueba DDS es ampliamente utilizada para examinar el progreso del desarrollo de niños de 0 a 6 años. La escala refleja qué porcentaje de un determinado grupo de edad es capaz de realizar una determinada tarea. Las tareas se agrupan en 4 categorías (contacto social, motricidad fina, lenguaje y motricidad gruesa) e incluyen elementos como sonreír espontáneamente (realizado por el 90% de los niños de tres meses), golpear 2 bloques de construcción uno contra el otro (90 % de niños de 13 meses), habla 3 palabras además de "mamá" y "papá" (90 % de niños de 21 meses), o salta sobre una pierna (90 % de niños de 5 años). Cuantos más elementos no pueda realizar un niño (aprobados por el 90% de sus compañeros), más probable es que el niño manifieste problemas de desarrollo significativos.
Línea de base, semanas 12, 26
Estado del desarrollo neurológico evaluado mediante las escalas Bayley III de desarrollo de bebés y niños pequeños
Periodo de tiempo: Línea de base y semana 26
Las evaluaciones del desarrollo neurológico se realizaron utilizando las siguientes escalas dependientes de la edad: Bayley III para sujetos de menos de (=) 3,5 a = 115: rendimiento acelerado; 85-114: desarrollo dentro de los límites normales; 70-84: desarrollo levemente retrasado; Menos que o igual a (
Línea de base y semana 26
Parámetros de crecimiento Puntuaciones de desviación estándar (SDS)
Periodo de tiempo: Línea de base, semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 26
La evaluación del crecimiento se realizó mediante el control del índice de masa corporal, la altura (o la longitud), el peso y el perímetro cefálico occipital-frontal máximo (MOFHC). La longitud supina se midió hasta los 2 años de edad, a partir de entonces se midió la altura de pie a menos que el sujeto no pudiera mantenerse erguido, en cuyo caso se midió la longitud supina. La SDS del parámetro respectivo se calculó como el valor del parámetro menos el valor medio de referencia del parámetro dividido por la desviación estándar de la población de referencia.
Línea de base, semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 26
Número de sujetos con hipofenilalanemia
Periodo de tiempo: Semana 26
La hipofenilalanemia se define como la condición de los niveles de Phe en sangre
Semana 26
Tolerancia a la Phe en la dieta durante el período de extensión
Periodo de tiempo: Cada 6 meses durante el período de extensión de 3 años o hasta que el producto sea aprobado comercialmente
La tolerancia a la Phe se definió como la cantidad de Phe dietética ingerida (mg/kg/día) mientras se mantienen los niveles de Phe en sangre dentro del rango objetivo terapéutico seleccionado (definido como >=120 a
Cada 6 meses durante el período de extensión de 3 años o hasta que el producto sea aprobado comercialmente
Presión arterial sistólica (PAS) y presión arterial diastólica (PAD)
Periodo de tiempo: Línea de base, semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 26
Línea de base, semanas 4, 8, 12, 16, 20 y 26
Número de muestras con mutaciones genéticas de fenilalanina hidroxilasa (PAH)
Periodo de tiempo: Detección (dentro de los 42 días anteriores al Día 1 del período de estudio de 26 semanas)
Las muestras de ADN recibidas se cuantificaron utilizando un nanofotómetro y se dividieron en alícuotas a una concentración de 20 nanogramos/microlitro de ADN y se distribuyeron alícuotas de cada muestra en una placa de 96 pocillos. Todas las muestras se secuenciaron según Sanger con respecto a los exones 1 a 13 del gen PAH en dirección directa utilizando los ADN en la placa de 96 pocillos. Todas las muestras que mostraban variantes se secuenciaron según Sanger con respecto al exón en cuestión en dirección inversa usando ADN del tubo original. Todas las muestras que mostraban una mutación homocigota fueron analizadas por MLPA. Todas las muestras que mostraban solo 1 mutación fueron analizadas por MLPA. Todas las muestras que mostraban solo 1 mutación o ninguna mutación se volvieron a secuenciar completamente (exones 1 a 13) en ambas direcciones.
Detección (dentro de los 42 días anteriores al Día 1 del período de estudio de 26 semanas)
Parámetro farmacocinético (FC) poblacional: Aclaramiento aparente (CL/f)
Periodo de tiempo: Semanas 5 a 12
CL/f es la velocidad a la que un fármaco se elimina del cuerpo a través de las vías de eliminación renal, hepática y de otro tipo. solo se puede observar en sujetos que no reciben el tratamiento. Ignorar este valor endógeno de referencia habría dado lugar a una estimación sesgada de los parámetros de PK de Kuvan. Este agrupamiento supone que la adición de Kuvan no confunde las mediciones de BH4 en estos análisis, como consecuencia de que los parámetros farmacocinéticos de la población que describen la farmacocinética de BH4 son los mismos para los 2 brazos y, por lo tanto, no pueden presentarse en términos de por brazo/por grupo de tratamiento. según el análisis planificado.
Semanas 5 a 12
Parámetro farmacocinético poblacional: Volumen aparente de distribución (V/f)
Periodo de tiempo: Semanas 5 a 12
V/f se define como la distribución de un medicamento entre el plasma y el resto del cuerpo después de la dosis. Es el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco debería distribuirse uniformemente para producir la concentración sanguínea deseada del fármaco. La razón para agrupar a los sujetos que recibieron Kuvan y los sujetos con una dieta restringida en Phe fue facilitar la estimación del valor endógeno inicial de BH4 que solo puede observarse en sujetos que no reciben el tratamiento. Ignorar este valor endógeno de referencia habría dado lugar a una estimación sesgada de los parámetros de PK de Kuvan. Este agrupamiento supone que la adición de Kuvan no confunde las mediciones de BH4 en estos análisis, como consecuencia de que los parámetros farmacocinéticos de la población que describen la farmacocinética de BH4 son los mismos para los 2 brazos y, por lo tanto, no pueden presentarse en términos de por brazo/por grupo de tratamiento. según el análisis planificado.
Semanas 5 a 12
Parámetro farmacocinético de la población: área bajo la curva de concentración plasmática, tiempo de 0 a infinito (AUC [0-infinito])
Periodo de tiempo: Semanas 5 a 12
El AUC [0-infinito] se estimó determinando el área total bajo la curva de la curva de concentración frente al tiempo extrapolada al infinito. Como no se pudo obtener el AUC del análisis no compartimental debido a la escasez de datos, AUC = Dosis/(CL/F); CL/F fue el aclaramiento aparente de la población estimado a partir del modelo PK de la población, & Dosis la dosis total real recibida por el paciente en un intervalo de dosificación. La razón para agrupar a los sujetos que recibieron Kuvan y sujetos con dieta restringida en Phe fue facilitar la estimación del valor endógeno inicial de BH4 que solo se puede observar en sujetos que no reciben tratamiento. Ignorar este valor endógeno inicial habría dado lugar a una estimación sesgada de los parámetros de FC de Kuvan. Este agrupamiento supone que la adición de Kuvan no confunde las mediciones de BH4 en estos análisis, como consecuencia de que los parámetros farmacocinéticos de la población que describen la farmacocinética de BH4 fueron los mismos para los 2 brazos y no pueden presentarse por brazo/por grupo de tratamiento según el análisis planificado. .
Semanas 5 a 12
Parámetro farmacocinético poblacional: Semivida de eliminación terminal (t1/2)
Periodo de tiempo: Semanas 5 a 12
El t1/2 se definió como el tiempo requerido para que la concentración plasmática del fármaco disminuya un 50 por ciento (%) en la etapa final de eliminación. Dado que t1/2 no pudo obtenerse del análisis no compartimental debido a la escasez de datos, t1/2 se estimó como Log(2)*(V/F)/(CL/F), donde V/F y CL/F fueron el volumen central aparente y la depuración de la población, estimados a partir del modelo PK de la población. La razón para agrupar a los sujetos que recibieron Kuvan y los sujetos con dieta restringida en Phe fue facilitar la estimación del valor endógeno de referencia de BH4 que solo se puede observar en sujetos que no reciben tratamiento. Ignorar este valor endógeno de referencia habría llevado a una estimación sesgada de los parámetros de PK de Kuvan. Este agrupamiento supone que la adición de Kuvan no confunde las mediciones de BH4 en estos análisis, como consecuencia de que los parámetros farmacocinéticos de la población que describen la farmacocinética de BH4 son los mismos para los 2 brazos y, por lo tanto, no pueden presentarse en términos de por brazo/por grupo de tratamiento. según el análisis planificado.
Semanas 5 a 12
Parámetro farmacocinético poblacional: Concentración plasmática máxima observada (Cmax)
Periodo de tiempo: Hasta la semana 26
Hasta la semana 26
Parámetro farmacocinético poblacional: tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax)
Periodo de tiempo: Hasta la semana 26
Hasta la semana 26

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

BioMarin Pharmaceutical

Investigadores

  • Director de estudio: Ignacio Alvarez, MD, BioMarin Pharmaceutical

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de junio de 2011

Finalización primaria (Actual)

1 de julio de 2014

Finalización del estudio (Actual)

17 de febrero de 2017

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

17 de junio de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de junio de 2011

Publicado por primera vez (Estimar)

20 de junio de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

15 de septiembre de 2017

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

17 de agosto de 2017

Última verificación

1 de agosto de 2017

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • EMR 700773-003
  • 2009-015768-33 (Número EudraCT)

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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