進行性膵臓腺癌に対するFOLFIRINOX Plus IPI-926

膵臓腺癌 (PDAC) は、米国における癌関連死亡率の 4 番目の主要な原因であり、2010 年には PDAC に起因する推定 36,800 人の死亡が報告されています (1)。 患者の 90% 以上が発症時に手術不能な疾患を患っており、その時点で全身療法が主要な治療形態となります。 単剤ゲムシタビンは、フルオロウラシルと比較して生存率の改善が実証されて以来、10 年前に進行性膵臓がんの標準治療となりました。 それ以来、下の表に示すように、多くの第 III 相試験で、ゲムシタビンに追加の細胞傷害性薬剤または標的薬剤を追加することの利点が評価されています。 進行膵臓癌におけるエルロチニブの承認につながった PA.3 試験 (2) は、この疾患の適応症に対する併用レジメンの最初の肯定的な第 III 相試験であるという点で画期的な試験でした。しかし、エルロチニブは原理の重要な証拠であり、私たちの治療装備への歓迎すべき追加でもありますが、腫瘍学コミュニティの多くが全生存期間の中央値の絶対的な改善がわずかであることに疑問があると考えているため、この疾患で大きな牽引力を得ることができませんでした。臨床的な意義。

FOLFIRINOX: 高度な PDAC の新しい標準治療? 2010 年の米国臨床腫瘍学会年次総会 (ASCO) で、フランスの協力グループが、診療を変える可能性のある第 III 相臨床試験 (PRODIGE 4/ACCORD 11) の結果を発表しました (18)。 この研究では、未治療の転移性膵臓がん患者 342 人が無作為に割り付けられ、ゲムシタビン単剤療法、または 5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン (FOLFIRINOX) の隔週注入の組み合わせが投与されました (参考文献)。 治験責任医師らは、FOLFIRINOX 群の主要評価項目である全生存期間 (中央値 11.1 か月 vs 6.8 か月、P < .0001) で統計的に有意な改善を報告しました。 1 年生存率 (48.4% 対 20.6%)、 無増悪生存期間の中央値 (6.4 か月対 3.3 か月; P < .0001)、 および客観的奏効率 (CR+PR、31.6% 対 9.4%; P = .0001))。 驚くべきことではないが、より複雑なFOLFIRINOXレジメンは、好中球減少症(45.7%対18.7%)、発熱性好中球減少症(5.4%対0.6%)、疲労(23.2%対14.2%)を含むグレード3/4の毒性の高い割合と関連していた. 、および下痢 (12.7% 対 1.2%)。 特に、この試験では成長因子サポートによる一次予防は義務付けられていませんでしたが、42.5%の患者が最終的にそのようなサポートを受けました。 さらに、この試験に登録されたほとんどの患者は、膵臓以外の頭部腫瘍 (約 64%) を持っていました。これは、代表的な膵臓がん集団で予想されるものとは逆の分布です。 したがって、好中球減少症の発生率が高い FOLFIRINOX レジメンは、胆管内ステントを留置している膵頭部腫瘍の患者において、容認できない率で感染性合併症（例、上行性胆管炎および胆道敗血症）を引き起こす可能性があると考えられます。

それにもかかわらず、純粋な転移性コホートで全生存期間の中央値が1年に近づくという、この驚くほど肯定的な生存利益は、これまでの研究ではこれまで観察されたことはなく、少なくともFOLFIRINOXが新たに採用された標準治療になるべきかどうかという疑問が生じます。パフォーマンスステータスが維持されている患者（この試験の患者は、ECOGパフォーマンススコアが0〜1である必要がありました）。

HEDGEHOG シグナル伝達 Hedgehog(19) シグナル伝達経路は、正常な哺乳類の胚発生と成体組織のリモデリングに重要です。 最近の報告では、Hh 経路の異常な活性化が、基底細胞癌 (BCC)、髄芽腫、膵臓腺癌、小細胞肺癌 (SCLC)、転移性前立腺癌、神経膠腫、乳癌など、多くの種類の癌と関連していることが示されています。肝細胞がん、および血液悪性腫瘍。 経路成分の突然変異またはHh経路遺伝子の構成的発現による高レベルのHh経路活性化は、癌の開始と腫瘍細胞の生存、および腫瘍の増殖と転移の両方に関与しているようです。 がんにおける Hh 経路阻害の治療上の可能性を考慮して、Infinity は IPI-926 を開発しました。IPI-926 は、Hh 経路の重要なシグナル伝達膜貫通タンパク質である Smoothened (Smo) に結合する Hh 経路の強力かつ特異的なアンタゴニストであり、それによって細胞増殖の下流プロモーターを減少させます。 .

膵臓腺癌は、Hh 経路阻害剤の活性を評価するのに理想的な腫瘍クラスです。複数の証拠が膵臓腫瘍形成における Hedgehog シグナル伝達の役割を支持しているためです。

• ソニック ヘッジホッグ (SHH) とそれに関連するシグナル伝達コンポーネント (パッチ (PTC) および平滑化 (SMO)) の異常な発現は、膵臓癌標本で頻繁に見られます (20-27)。
• ヘッジホッグ シグナル伝達の薬理学的阻害は、膵臓癌細胞株 27 および同所性異種移植モデルで抗腫瘍効果を生み出します。 (28,29) グローバル シーケンス解析を含む研究では、この経路が、ほぼすべての膵臓癌で変化する中心的な要素の 1 つとして特定されています (21)。
• Hedgehog シグナル伝達は、膵臓癌幹細胞の維持に重要な役割を果たしている可能性があります (30-32)。
• 膵臓腺癌の間質を構成する緻密な線維形成性間葉ネットワークは、血管分布の乏しさと相まって、膵臓腫瘍細胞負荷の大部分への静脈内化学療法の効果的な送達に大きな課題を提示する可能性があります。 膵臓癌の遺伝子操作されたマウスモデルにおける最近の証拠は、IPI-926が腫瘍関連間質組織を枯渇させ、腫瘍内平均血管密度を増加させ、ゲムシタビンなどの同時投与された全身薬剤の送達を強化し、腫瘍負荷を減少させ、生存期間を延長できることを実証した.(33)