FOLFIRINOX Plus IPI-926 para Adenocarcinoma Pancreático Avançado

O adenocarcinoma pancreático (PDAC) representa a quarta principal causa de mortalidade relacionada ao câncer nos Estados Unidos, com uma estimativa de 36.800 mortes atribuíveis ao PDAC em 2010.(1) Mais de 90% dos pacientes apresentam doença inoperável na apresentação, momento em que a terapia sistêmica se torna a forma primária de tratamento. A gencitabina como agente único tornou-se o padrão de tratamento para câncer pancreático avançado há uma década, desde que demonstrou melhora na sobrevida quando comparada ao fluorouracil. Desde então, vários estudos de fase III avaliaram o benefício de adicionar agentes citotóxicos ou direcionados adicionais à gencitabina, conforme mostrado na tabela abaixo. O estudo PA.3(2), que levou à aprovação do erlotinibe no câncer pancreático avançado, foi um estudo de referência por representar o primeiro estudo de fase III positivo de um regime de combinação para essa indicação de doença; no entanto, embora o erlotinibe represente uma importante prova de princípio e uma adição bem-vinda ao nosso arsenal terapêutico, ele não conseguiu ganhar força significativa nessa doença, pois muitos na comunidade oncológica consideram questionável a melhora absoluta marginal na sobrevida geral mediana significado clínico.

FOLFIRINOX: Um novo padrão de tratamento para PDAC avançado? No Encontro Anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2010, um grupo cooperativo francês apresentou os resultados de um ensaio clínico de fase III com potencial para mudar a prática (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) Neste estudo, 342 pacientes com câncer pancreático metastático não tratado anteriormente foram randomizados para receber monoterapia com gencitabina ou a combinação de infusão quinzenal de 5-fluorouracil, leucovorina, irinotecano e oxaliplatina (FOLFIRINOX) (ref). Os investigadores relataram melhorias estatisticamente significativas para o braço FOLFIRINOX no desfecho primário, sobrevida global (mediana de 11,1 meses vs 6,8 meses, P < 0,0001); bem como taxa de sobrevida em 1 ano (48,4% vs. 20,6%), sobrevida livre de progressão mediana (6,4 vs. 3,3 meses; P < 0,0001), e taxa de resposta objetiva (CR+PR, 31,6% vs. 9,4%; P = 0,0001)). Não surpreendentemente, o regime FOLFIRINOX mais complexo foi associado a taxas mais altas de toxicidades de grau 3/4, incluindo neutropenia (45,7% vs. 18,7%), neutropenia febril (5,4% vs. 0,6%), fadiga (23,2% vs. 14,2%) , e diarreia (12,7% vs. 1,2%). Notavelmente, embora a profilaxia primária com suporte de fator de crescimento não tenha sido obrigatória neste estudo, 42,5% dos pacientes receberam tal suporte. Além disso, a maioria dos pacientes inscritos neste estudo tinha tumores de cabeça não pancreáticos (aproximadamente 64%), que é a distribuição oposta do que se poderia esperar em uma população representativa de câncer pancreático. Assim, é concebível que o regime FOLFIRINOX, com suas altas taxas de neutropenia, possa levar a taxas inaceitáveis ​​de complicações infecciosas (por exemplo, colangite ascendente e sepse biliar) em pacientes com tumores da cabeça do pâncreas com stents endobiliares de demora.

No entanto, esse benefício de sobrevida surpreendentemente positivo, com uma sobrevida global mediana próxima a um ano em uma coorte puramente metastática, nunca havia sido observado em nenhum estudo anterior, o que levanta a questão de saber se o FOLFIRINOX deve se tornar o padrão de tratamento recém-adotado, pelo menos em pacientes com status de desempenho preservado (os pacientes neste estudo deveriam ter uma pontuação de desempenho ECOG de 0-1).

SINALIZAÇÃO DE HEDGEHOG A via de sinalização de Hedgehog(19) é importante para o desenvolvimento embrionário normal de mamíferos e para a remodelação de tecidos adultos. Relatórios recentes demonstraram que a ativação aberrante da via Hh está associada a muitos tipos de câncer, incluindo carcinoma basocelular (CBC), meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos, câncer de pulmão de pequenas células (CPPC), câncer de próstata metastático, glioma, câncer de mama, câncer hepatocelular e malignidades hematológicas. Altos níveis de ativação da via Hh, seja por meio de mutação de componentes da via ou por meio da expressão constitutiva de genes da via Hh, parecem estar envolvidos tanto na iniciação do câncer quanto na sobrevivência das células tumorais, bem como no crescimento do tumor e na metástase. Dado o potencial terapêutico da inibição da via Hh no câncer, a Infinity desenvolveu o IPI-926, um antagonista potente e específico da via Hh que se liga a Smoothened (Smo), uma proteína transmembrana de sinalização chave nessa via, diminuindo assim os promotores a jusante da proliferação celular .

Os adenocarcinomas pancreáticos são uma classe de tumor ideal para avaliar a atividade de um inibidor da via Hh, pois várias linhas de evidência suportam um papel para a sinalização Hedgehog na tumorigênese pancreática:

• A expressão aberrante de Sonic hedgehog (SHH) e seus componentes de sinalização associados (patched (PTC) e smoothened (SMO)) são freqüentemente encontrados em amostras de câncer pancreático.(20-27)
• A inibição farmacológica da sinalização hedgehog produz efeitos antitumorais em linhas celulares de câncer pancreático27 e modelos de xenoenxertos ortotópicos.(28,29) Estudos envolvendo análise de sequenciamento global identificaram essa via como um dos elementos centrais em transformação em quase todos os cânceres pancreáticos.(21)
• A sinalização Hedgehog pode desempenhar um papel importante na manutenção das células-tronco do câncer pancreático.(30-32)
• A densa rede mesenquimal desmoplásica que constitui o estroma dos adenocarcinomas pancreáticos, juntamente com a pobre vascularização, pode representar um grande desafio para a administração eficaz da quimioterapia intravenosa à maior parte da carga de células tumorais pancreáticas. Evidências recentes em um modelo de camundongo geneticamente modificado de câncer pancreático demonstraram que o IPI-926 pode esgotar o tecido estromal associado ao tumor e aumentar a densidade média do vaso intratumoral, resultando em uma melhor administração de agentes sistêmicos administrados concomitantemente, como gencitabina, diminuição da carga tumoral e sobrevida prolongada .(33)