FOLFIRINOX Plus IPI-926 voor gevorderd pancreasadenocarcinoom

Pancreasadenocarcinoom (PDAC) vertegenwoordigt de vierde belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte in de Verenigde Staten, met naar schatting 36.800 sterfgevallen als gevolg van PDAC in 2010.(1) Meer dan 90% van de patiënten heeft bij presentatie een inoperabele ziekte, waarna systemische therapie de primaire vorm van behandeling wordt. Gemcitabine als monotherapie werd tien jaar geleden de standaardbehandeling voor gevorderde alvleesklierkanker, omdat het een verbeterde overleving liet zien in vergelijking met fluorouracil. Sindsdien hebben een aantal fase III-onderzoeken het voordeel geëvalueerd van het toevoegen van extra cytotoxische of gerichte middelen aan gemcitabine, zoals weergegeven in de onderstaande tabel. De PA.3-studie(2), die leidde tot de goedkeuring van erlotinib bij gevorderde alvleesklierkanker, was een baanbrekende studie omdat het de eerste positieve fase III-studie vertegenwoordigde van een combinatieregime voor deze ziekte-indicatie; hoewel erlotinib zowel een belangrijk bewijs van het principe is als een welkome aanvulling op ons therapeutisch arsenaal, heeft het geen significante grip op deze ziekte gekregen, aangezien velen in de oncologische gemeenschap de marginale absolute verbetering in de mediane totale overleving als twijfelachtig beschouwen klinische betekenis.

FOLFIRINOX: een nieuwe zorgstandaard voor geavanceerde PDAC? Tijdens de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2010 presenteerde een Franse coöperatieve groep de resultaten van een mogelijk praktijkveranderende fase III klinische studie (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) In deze studie werden 342 patiënten met niet eerder behandelde gemetastaseerde alvleesklierkanker gerandomiseerd om ofwel gemcitabine monotherapie ofwel de combinatie van tweewekelijkse infusie van 5-fluorouracil, leucovorine, irinotecan en oxaliplatine (FOLFIRINOX) (ref) te krijgen. De onderzoekers rapporteerden statistisch significante verbeteringen voor de FOLFIRINOX-arm in het primaire eindpunt, totale overleving (mediaan van 11,1 maanden versus 6,8 maanden, P < 0,0001); evenals 1-jaars overlevingspercentage (48,4% vs. 20,6%), mediane progressievrije overleving (6,4 vs. 3,3 maanden; P < .0001), en objectief responspercentage (CR+PR, 31,6% vs. 9,4%; P = 0,0001)). Het is niet verrassend dat het complexere FOLFIRINOX-regime geassocieerd was met hogere percentages graad 3/4 toxiciteiten, waaronder neutropenie (45,7% vs. 18,7%), febriele neutropenie (5,4% vs. 0,6%), vermoeidheid (23,2% vs. 14,2%) en diarree (12,7% versus 1,2%). Hoewel primaire profylaxe met ondersteuning van groeifactoren niet verplicht was in deze studie, kreeg uiteindelijk 42,5% van de patiënten dergelijke ondersteuning. Bovendien hadden de meeste patiënten die deelnamen aan dit onderzoek niet-pancreaskoptumoren (ongeveer 64%), wat de tegenovergestelde verdeling is van wat men zou verwachten in een representatieve pancreaskankerpopulatie. Het is dus denkbaar dat het FOLFIRINOX-regime, met zijn hoge percentages neutropenie, kan leiden tot onaanvaardbare percentages infectieuze complicaties (bijv. Oplopende cholangitis en galsepsis) bij patiënten met pancreaskoptumoren met inwonende endobiliaire stents.

Desalniettemin is dit opvallend positieve overlevingsvoordeel, met een mediane totale overleving van bijna een jaar in een puur gemetastaseerd cohort, nog nooit eerder waargenomen in een eerdere studie, wat de vraag doet rijzen of FOLFIRINOX de nieuwe zorgstandaard zou moeten worden, tenminste bij patiënten met behouden prestatiestatus (patiënten in dit onderzoek moesten een ECOG-prestatiescore van 0-1 hebben).

HEDGEHOG-SIGNALERING De Hedgehog(19)-signaleringsroute is belangrijk voor de normale embryonale ontwikkeling van zoogdieren en voor de hermodellering van volwassen weefsel. Recente rapporten hebben aangetoond dat afwijkende activering van de Hh-route geassocieerd is met vele soorten kanker, waaronder basaalcelcarcinoom (BCC), medulloblastoom, pancreasadenocarcinomen, kleincellige longkanker (SCLC), gemetastaseerde prostaatkanker, glioom, borstkanker, hepatocellulaire kanker en hematologische maligniteiten. Hoge niveaus van activering van de Hh-route, hetzij door mutatie van routecomponenten of door constitutieve expressie van Hh-routegenen, lijken betrokken te zijn bij zowel het initiëren van kanker en het overleven van tumorcellen, als bij tumorgroei en metastase. Gezien het therapeutisch potentieel van remming van de Hh-route bij kanker, heeft Infinity IPI-926 ontwikkeld, een krachtige en specifieke antagonist van de Hh-route die Smoothened (Smo) bindt, een belangrijk signaaltransmembraaneiwit in deze route, waardoor stroomafwaartse promotors van cellulaire proliferatie worden verminderd .

Pancreasadenocarcinomen zijn een ideale tumorklasse om de activiteit van een Hh-pathway-remmer te evalueren, aangezien meerdere bewijslijnen een rol ondersteunen voor Hedgehog-signalering bij pancreastumorvorming:

• Afwijkende expressie van Sonic hedgehog (SHH) en de bijbehorende signaalcomponenten (patched (PTC) en smoothened (SMO)) worden vaak aangetroffen in monsters van pancreaskanker.(20-27)
• Farmacologische remming van hedgehog-signalering produceert antitumoreffecten in alvleesklierkankercellijnen27 en orthotopische xenotransplantaatmodellen.(28,29) Studies met globale sequencing-analyse hebben dit pad geïdentificeerd als een van de centrale elementen die transformatie ondergaan in bijna alle pancreaskankers.(21)
• Hedgehog-signalering kan een belangrijke rol spelen bij het in stand houden van alvleesklierkankerstamcellen.(30-32)
• Het dichte desmoplastische mesenchymale netwerk dat het stroma vormt van adenocarcinomen van de alvleesklier in combinatie met slechte vasculariteit kan een grote uitdaging vormen voor effectieve toediening van intraveneuze chemotherapie aan het grootste deel van de pancreastumorcelbelasting. Recent bewijs in een genetisch gemanipuleerd muismodel van pancreaskanker heeft aangetoond dat IPI-926 tumor-geassocieerd stromaweefsel kan uitputten en de intratumorale gemiddelde vaatdichtheid kan verhogen, wat resulteert in een verbeterde afgifte van gelijktijdig toegediende systemische middelen zoals gemcitabine, verminderde tumorbelasting en verlengde overleving .(33)