FOLFIRINOX Plus IPI-926 für fortgeschrittenes Pankreas-Adenokarzinom

Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) stellt die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten dar, mit geschätzten 36.800 Todesfällen, die im Jahr 2010 auf PDAC zurückzuführen sind.(1) Über 90 % der Patienten haben bei der Vorstellung eine inoperable Erkrankung, an diesem Punkt wird die systemische Therapie zur primären Behandlungsform. Gemcitabin als Einzelwirkstoff wurde vor einem Jahrzehnt zum Behandlungsstandard für fortgeschrittenen Bauchspeicheldrüsenkrebs, da es im Vergleich zu Fluorouracil eine verbesserte Überlebenszeit zeigte. Seitdem haben eine Reihe von Phase-III-Studien den Nutzen der Zugabe zusätzlicher zytotoxischer oder zielgerichteter Wirkstoffe zu Gemcitabin bewertet, wie in der folgenden Tabelle gezeigt. Die PA.3-Studie(2), die zur Zulassung von Erlotinib bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs führte, war eine wegweisende Studie, da sie die erste positive Phase-III-Studie einer Kombinationsbehandlung für diese Krankheitsindikation darstellte; Obwohl Erlotinib sowohl einen wichtigen Beweis für das Prinzip als auch eine willkommene Ergänzung unseres therapeutischen Arsenals darstellt, hat es bei dieser Krankheit keine nennenswerte Bedeutung erlangt, da viele in der onkologischen Gemeinschaft die geringfügige absolute Verbesserung des mittleren Gesamtüberlebens für fragwürdig halten klinische Bedeutung.

FOLFIRINOX: Ein neuer Behandlungsstandard für fortgeschrittenes PDAC? Auf der Jahrestagung 2010 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentierte eine französische kooperative Gruppe Ergebnisse einer potenziell praxisverändernden klinischen Phase-III-Studie (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) In dieser Studie wurden 342 Patienten mit zuvor unbehandeltem metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs randomisiert und erhielten entweder eine Gemcitabin-Monotherapie oder die Kombination aus zweiwöchentlicher Infusion von 5-Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin (FOLFIRINOX) (Ref.). Die Prüfärzte berichteten statistisch signifikante Verbesserungen für den FOLFIRINOX-Arm beim primären Endpunkt, dem Gesamtüberleben (Median von 11,1 Monaten vs. 6,8 Monaten, P < 0,0001); sowie 1-Jahres-Überlebensrate (48,4 % vs. 20,6 %), medianes progressionsfreies Überleben (6,4 vs. 3,3 Monate; p < 0,0001), und objektive Ansprechrate (CR+PR, 31,6 % vs. 9,4 %; P = 0,0001)). Es überrascht nicht, dass das komplexere FOLFIRINOX-Regime mit höheren Raten von Grad-3/4-Toxizitäten verbunden war, einschließlich Neutropenie (45,7 % vs. 18,7 %), febriler Neutropenie (5,4 % vs. 0,6 %), Müdigkeit (23,2 % vs. 14,2 %). und Durchfall (12,7 % vs. 1,2 %). Obwohl in dieser Studie keine primäre Prophylaxe mit Unterstützung durch Wachstumsfaktoren vorgeschrieben war, erhielten 42,5 % der Patienten letztendlich eine solche Unterstützung. Darüber hinaus hatten die meisten Patienten, die in diese Studie aufgenommen wurden, nicht-Pankreaskopftumoren (ungefähr 64 %), was die entgegengesetzte Verteilung von dem ist, was man in einer repräsentativen Population von Bauchspeicheldrüsenkrebs erwarten würde. Daher ist es denkbar, dass das FOLFIRINOX-Regime mit seinen hohen Neutropenieraten bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkopftumoren mit endobiliären Verweilstents zu inakzeptablen Raten infektiöser Komplikationen (z. B. aufsteigende Cholangitis und biliäre Sepsis) führen kann.

Dieser auffallend positive Überlebensvorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von annähernd einem Jahr in einer rein metastasierten Kohorte wurde jedoch noch nie in einer früheren Studie beobachtet, was die Frage aufwirft, ob FOLFIRINOX zumindest der neu eingeführte Behandlungsstandard werden sollte bei Patienten mit erhaltenem Leistungsstatus (Patienten in dieser Studie mussten einen ECOG-Leistungswert von 0-1 aufweisen).

HEDGEHOG-SIGNALING Der Hedgehog(19)-Signalweg ist wichtig für die normale embryonale Entwicklung von Säugetieren und für die Remodellierung von adultem Gewebe. Jüngste Berichte haben gezeigt, dass eine fehlerhafte Aktivierung des Hh-Signalwegs mit vielen Krebsarten verbunden ist, darunter Basalzellkarzinom (BCC), Medulloblastom, Adenokarzinome der Bauchspeicheldrüse, kleinzelliger Lungenkrebs (SCLC), metastasierter Prostatakrebs, Gliom, Brustkrebs, hepatozellulärer Krebs und hämatologische Malignome. Ein hohes Maß an Hh-Weg-Aktivierung, entweder durch Mutation von Wegkomponenten oder durch konstitutive Expression von Hh-Weg-Genen, scheint sowohl an der Initiierung von Krebs und dem Überleben von Tumorzellen als auch an Tumorwachstum und Metastasierung beteiligt zu sein. Angesichts des therapeutischen Potenzials der Hemmung des Hh-Signalwegs bei Krebs hat Infinity IPI-926 entwickelt, einen potenten und spezifischen Antagonisten des Hh-Signalwegs, der Smoothened (Smo), ein wichtiges transmembranes Signalprotein in diesem Signalweg, bindet und dadurch nachgeschaltete Promotoren der Zellproliferation verringert .

Pankreas-Adenokarzinome sind eine ideale Tumorklasse, in der die Aktivität eines Hh-Signalweg-Inhibitors bewertet werden kann, da mehrere Beweislinien eine Rolle der Hedgehog-Signalübertragung bei der Entstehung von Pankreas-Tumoren unterstützen:

• Anomaler Ausdruck von Sonic Hedgehog (SHH) und seinen assoziierten Signalkomponenten (patched (PTC) und smoothened (SMO)) werden häufig in Bauchspeicheldrüsenkrebsproben gefunden.(20-27)
• Die pharmakologische Hemmung der Hedgehog-Signalgebung erzeugt Antitumorwirkungen in Bauchspeicheldrüsenkrebs-Zelllinien27 und orthotopen Xenotransplantatmodellen.(28,29) Studien mit globaler Sequenzanalyse haben diesen Weg als eines der zentralen Elemente identifiziert, die bei fast allen Bauchspeicheldrüsenkrebsen eine Transformation durchlaufen.(21)
• Hedgehog-Signale können eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung von Bauchspeicheldrüsenkrebs-Stammzellen spielen.(30-32)
• Das dichte desmoplastische mesenchymale Netzwerk, das das Stroma von Pankreas-Adenokarzinomen bildet, kann zusammen mit einer geringen Vaskularität eine große Herausforderung für die wirksame Verabreichung einer intravenösen Chemotherapie an den Großteil der Pankreas-Tumorzelllast darstellen. Jüngste Beweise in einem gentechnisch veränderten Mausmodell von Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigten, dass IPI-926 tumorassoziiertes Stromagewebe abbauen und die mittlere intratumorale Gefäßdichte erhöhen kann, was zu einer verbesserten Abgabe gleichzeitig verabreichter systemischer Wirkstoffe wie Gemcitabin, einer verringerten Tumorlast und einem verlängerten Überleben führt .(33)