FOLFIRINOX Plus IPI-926 pitkälle edenneen haiman adenokarsinooman hoitoon

Haiman adenokarsinooma (PDAC) on neljänneksi yleisin syöpäkuolleisuuden syy Yhdysvalloissa. Vuonna 2010 PDAC:sta johtui arviolta 36 800 kuolemaa(1). Yli 90 %:lla potilaista sairaus on leikkauskelvoton, jolloin systeemisestä hoidosta tulee ensisijainen hoitomuoto. Yksittäisestä gemsitabiinista tuli pitkälle edenneen haimasyövän hoidon standardi kymmenen vuotta sitten, koska se osoitti parantuneen eloonjäämisen fluorourasiiliin verrattuna. Sen jälkeen useissa vaiheen III tutkimuksissa on arvioitu lisäsytotoksisten tai kohdennettujen aineiden lisäämisen etua gemsitabiiniin alla olevan taulukon mukaisesti. PA.3-tutkimus(2), joka johti erlotinibin hyväksymiseen edenneen haimasyövän hoidossa, oli maamerkkitutkimus, koska se edusti ensimmäistä positiivista vaiheen III tutkimusta yhdistelmähoidosta tämän sairauden indikaatioon; vaikka erlotinibi on sekä tärkeä todiste periaatteesta että tervetullut lisä terapeuttiseen aseistukseen, se ei ole onnistunut saavuttamaan merkittävää vetovoimaa tässä sairaudessa, koska monet onkologiayhteisön jäsenet pitävät marginaalista absoluuttista parannusta keskimääräisessä eloonjäämisessä kyseenalaisena. lääketieteellinen merkitys.

FOLFIRINOX: Uusi hoitostandardi edistyneelle PDAC:lle? Ranskalainen yhteistyöryhmä esitteli vuoden 2010 American Society of Clinical Oncology Annual Meetingissa (ASCO) tulokset mahdollisesti käytäntöä muuttavasta vaiheen III kliinisestä tutkimuksesta (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) Tässä tutkimuksessa 342 potilasta, joilla oli aiemmin hoitamaton metastaattinen haimasyöpä, satunnaistettiin saamaan joko gemsitabiinimonoterapiaa tai kahdesti viikossa annettavan 5-fluorourasiilin, leukovoriinin, irinotekaanin ja oksaliplatiinin (FOLFIRINOX) yhdistelmää (viite). Tutkijat raportoivat tilastollisesti merkitsevistä parannuksista FOLFIRINOX-haarassa ensisijaisessa päätetapahtumassa, kokonaiselossaoloajassa (mediaani 11,1 kuukautta vs. 6,8 kuukautta, P < 0,0001); sekä yhden vuoden eloonjäämisaste (48,4 % vs. 20,6 %), mediaani etenemisvapaa eloonjääminen (6,4 vs. 3,3 kuukautta; P < 0,0001), ja objektiivinen vasteprosentti (CR+PR, 31,6 % vs. 9,4 %; P = 0,0001)). Ei ole yllättävää, että monimutkaisempi FOLFIRINOX-hoito-ohjelma liittyi korkeampiin asteen 3/4 toksisuuksiin, mukaan lukien neutropenia (45,7 % vs. 18,7 %), kuumeinen neutropenia (5,4 % vs. 0,6 %), väsymys (23,2 % vs. 14,2 %). ja ripuli (12,7 % vs. 1,2 %). On huomattava, että vaikka primaarinen profylaksi kasvutekijätuella ei ollut pakollista tässä tutkimuksessa, 42,5 % potilaista sai lopulta tällaista tukea. Lisäksi useimmilla tähän tutkimukseen osallistuneilla potilailla oli ei-haiman pään kasvaimia (noin 64 %), mikä on päinvastainen jakautuma kuin mitä voitaisiin odottaa edustavassa haimasyöpäpopulaatiossa. Näin ollen on ajateltavissa, että FOLFIRINOX-hoito, jossa on korkea neutropenia, voi johtaa tarttuvien komplikaatioiden (esim. nouseva kolangiitti ja sappisempsis) määrään, jota ei voida hyväksyä potilailla, joilla on haiman pään kasvaimia, joissa on endobiliaariset stentit.

Tästä huolimatta tätä hämmästyttävän positiivista eloonjäämisetua, jonka kokonaiseloonjäämisen mediaani lähestyy vuotta puhtaasti metastaattisessa kohortissa, ei ole havaittu koskaan aiemmin missään aikaisemmassa tutkimuksessa, mikä herättää kysymyksen siitä, pitäisikö FOLFIRINOXista tulla äskettäin hyväksytty hoitostandardi, ainakin potilailla, joiden suorituskyky on säilynyt (tämän tutkimuksen potilaiden ECOG-suorituskykypisteiden oli oltava 0–1).

HEDGEHOG-SIGNALOINTI Hedgehog(19)-signalointireitti on tärkeä nisäkkään normaalille alkionkehitykselle ja aikuisen kudosten uudelleenmuodostumiselle. Viimeaikaiset raportit ovat osoittaneet, että Hh-reitin poikkeava aktivaatio liittyy moniin syöpätyyppeihin, mukaan lukien tyvisolusyöpä (BCC), medulloblastooma, haiman adenokarsinooma, pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), metastaattinen eturauhassyöpä, gliooma, rintasyöpä, hepatosellulaarinen syöpä ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet. Korkeat Hh-reitin aktivaation tasot, joko reitin komponenttien mutaatioiden tai Hh-reitin geenien konstitutiivisen ilmentymisen kautta, näyttävät olevan osallisena sekä syövän alkamisessa ja kasvainsolujen eloonjäämisessä että kasvaimen kasvussa ja etäpesäkkeissä. Ottaen huomioon Hh-reitin eston terapeuttisen potentiaalin syövässä, Infinity on kehittänyt IPI-926:n, tehokkaan ja spesifisen Hh-reitin antagonistin, joka sitoo Smoothened-proteiinia (Smo), joka on tämän reitin avainsignalointitransmembraaniproteiini, mikä vähentää solujen lisääntymisen alavirran promoottoreita. .

Haiman adenokarsinoomat ovat ihanteellinen kasvainluokka Hh-reitin estäjän aktiivisuuden arvioimiseksi, koska useat todisteet tukevat Hedgehog-signaloinnin roolia haiman tuumorigeneesissä:

• Sonic hedgehog (SHH) ja siihen liittyvät signaalikomponentit (patched (PTC) ja smoothened (SMO)) havaitaan usein haimasyöpänäytteissä (20-27).
• Hedgehog-signaloinnin farmakologinen esto tuottaa kasvaimia estäviä vaikutuksia haimasyöpäsolulinjoissa27 ja ortotooppisissa ksenograftimalleissa (28,29). Globaalia sekvensointianalyysiä sisältävät tutkimukset ovat tunnistaneet tämän reitin yhdeksi keskeisistä muutoksen läpikäyvistä elementeistä lähes kaikissa haimasyövissä (21).
• Hedgehog-signalointi voi olla tärkeä rooli haimasyövän kantasolujen ylläpidossa.(30-32)
• Tiheä desmoplastinen mesenkymaalinen verkosto, joka muodostaa haiman adenokarsinooman strooman yhdistettynä huonoon verisuonisuuteen, voi olla suuri haaste suonensisäisen kemoterapian tehokkaalle toimitukselle suurimmalle osalle haiman kasvainsolutaakkaa. Viimeaikaiset todisteet haimasyövän geenimanipuloidusta hiirimallista osoittivat, että IPI-926 voi tyhjentää kasvaimeen liittyvää stroomakudosta ja lisätä kasvaimensisäistä keskimääräistä verisuonten tiheyttä, mikä johtaa samanaikaisesti annettujen systeemisten aineiden, kuten gemsitabiinin, parantumiseen, kasvaimen vähenemiseen ja eloonjäämisajan pidentämiseen. .(33)