FOLFIRINOX Plus IPI-926 for avansert bukspyttkjerteladenokarsinom

Pankreatisk adenokarsinom (PDAC) representerer den fjerde største årsaken til kreftrelatert dødelighet i USA, med anslagsvis 36 800 dødsfall som kan tilskrives PDAC i 2010.(1) Over 90 % av pasientene har inoperabel sykdom ved presentasjon, hvor systemisk terapi blir den primære behandlingsformen. Enkeltmiddel-gemcitabin ble standarden for behandling for avansert kreft i bukspyttkjertelen for et tiår siden siden den viste forbedret overlevelse sammenlignet med fluorouracil. Siden den gang har en rekke fase III-studier evaluert fordelen med å legge til flere cytotoksiske eller målrettede midler til gemcitabin, som vist i tabellen nedenfor. PA.3-studien(2), som førte til godkjenning av erlotinib ved avansert kreft i bukspyttkjertelen, var en landemerkestudie ved at den representerte den første positive fase III-studien av et kombinasjonsregime for denne sykdomsindikasjonen; men mens erlotinib representerer både et viktig prinsippbevis og et velkomment tillegg til vårt terapeutiske armamentarium, har det ikke klart å få betydelig gjennomslag i denne sykdommen, ettersom mange i onkologimiljøet anser den marginale absolutte forbedringen i median total overlevelse for å være tvilsom. klinisk signifikans.

FOLFIRINOX: En ny standard for omsorg for avansert PDAC? På American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (ASCO) i 2010 presenterte en fransk samarbeidsgruppe resultater av en potensielt praksisendrende fase III klinisk studie (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) I denne studien ble 342 pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk kreft i bukspyttkjertelen randomisert til å motta enten gemcitabin monoterapi eller kombinasjonen av 5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan og oksaliplatin (FOLFIRINOX) (ref.). Undersøkerne rapporterte statistisk signifikante forbedringer for FOLFIRINOX-armen i det primære endepunktet, total overlevelse (median på 11,1 måneder vs. 6,8 måneder, P < 0,0001); samt 1-års overlevelse (48,4 % vs. 20,6 %), median progresjonsfri overlevelse (6,4 vs. 3,3 måneder; P < 0,0001), og objektiv responsrate (CR+PR, 31,6 % vs. 9,4 %; P = 0,0001)). Ikke overraskende var det mer komplekse FOLFIRINOX-regimet assosiert med høyere forekomster av grad 3/4 toksisiteter, inkludert nøytropeni (45,7 % vs 18,7 %), febril nøytropeni (5,4 % vs. 0,6 %), tretthet (23,2 % vs. 14,2 %) , og diaré (12,7 % vs. 1,2 %). Spesielt, mens primær profylakse med vekstfaktorstøtte ikke var påbudt i denne studien, fikk 42,5 % av pasientene til slutt slik støtte. Dessuten hadde de fleste pasienter som ble registrert i denne studien ikke-bukspyttkjertelhodetumorer (omtrent 64%) som er motsatt fordeling av hva man kan forvente i en representativ bukspyttkjertelkreftpopulasjon. Dermed kan det tenkes at FOLFIRINOX-kuren, med dens høye forekomst av nøytropeni, kan føre til uakseptable forekomster av smittsomme komplikasjoner (f.eks. ascendens kolangitt og galle-sepsis), hos pasienter med svulster i bukspyttkjertelhodet med inneliggende endobiliære stenter.

Ikke desto mindre har denne slående positive overlevelsesfordelen, med en median total overlevelse som nærmer seg ett år i en ren metastatisk kohort, aldri tidligere blitt observert i noen tidligere studie, noe som reiser spørsmålet om FOLFIRINOX bør bli den nylig vedtatte omsorgsstandarden, i det minste hos pasienter med bevart ytelsesstatus (pasienter i denne studien måtte ha en ECOG-ytelsesscore på 0-1).

HEDGEHOG-SIGNALERING Hedgehog(19)-signalveien er viktig for normal embryonal utvikling av pattedyr og for remodellering av voksent vev. Nyere rapporter har vist at avvikende aktivering av Hh-banen er assosiert med mange typer kreft, inkludert basalcellekarsinom (BCC), medulloblastom, bukspyttkjerteladenokarsinomer, småcellet lungekreft (SCLC), metastatisk prostatakreft, gliom, brystkreft, hepatocellulær kreft og hematologiske maligniteter. Høye nivåer av Hh-baneaktivering, enten gjennom mutasjon av banekomponenter eller gjennom konstitutiv ekspresjon av Hh-banegener, ser ut til å være involvert i både initiering av kreft og tumorcelleoverlevelse, så vel som tumorvekst og metastase. Gitt det terapeutiske potensialet til Hh pathway-hemming i kreft, har Infinity utviklet IPI-926, en potent og spesifikk antagonist av Hh-banen som binder Smoothened (Smo), et sentralt signalerende transmembranprotein i denne banen, og reduserer derved nedstrøms promotorer for cellulær spredning. .

Bukspyttkjerteladenokarsinomer er en ideell tumorklasse for å evaluere aktiviteten til en Hh-veihemmer, ettersom flere bevis støtter en rolle for Hedgehog-signalering i bukspyttkjertelsvulstdannelse:

• Avvikende uttrykk for Sonic Hedgehog (SHH) og dets tilknyttede signalkomponenter (patched (PTC) og smoothened (SMO)) finnes ofte i bukspyttkjertelkreftprøver.(20-27)
• Farmakologisk hemming av pinnsvin-signalering gir antitumoreffekter i kreftcellelinjer i bukspyttkjertelen27 og ortotopiske xenograft-modeller.(28,29) Studier som involverer global sekvenseringsanalyse har identifisert denne veien som et av de sentrale elementene som gjennomgår transformasjon i nesten alle kreft i bukspyttkjertelen.(21)
• Pinnsvin-signalering kan spille en viktig rolle i vedlikehold av stamceller fra bukspyttkjertelkreft.(30-32)
• Det tette desmoplastiske mesenkymale nettverket som utgjør stromaet til adenokarsinomer i bukspyttkjertelen kombinert med dårlig vaskularitet kan utgjøre en stor utfordring for effektiv levering av intravenøs kjemoterapi til hoveddelen av byrden av bukspyttkjertelsvulstceller. Nyere bevis i en genetisk konstruert musemodell av kreft i bukspyttkjertelen viste at IPI-926 kan utarme tumorassosiert stromalvev og øke intratumoral gjennomsnittlig kartetthet, noe som resulterer i økt levering av samtidig administrerte systemiske midler som gemcitabin, redusert tumorbyrde og forlenget overlevelse .(33)