FOLFIRINOX Plus IPI-926 för avancerad pankreasadenokarcinom

Pankreatisk adenokarcinom (PDAC) representerar den fjärde vanligaste orsaken till cancerrelaterad dödlighet i USA, med uppskattningsvis 36 800 dödsfall hänförliga till PDAC under 2010.(1) Över 90 % av patienterna har inoperabel sjukdom vid uppkomsten, då systemisk terapi blir den primära behandlingsformen. Gemcitabin för singelmedel blev standardvården för avancerad bukspottkörtelcancer för ett decennium sedan sedan det visade förbättrad överlevnad jämfört med fluorouracil. Sedan dess har ett antal fas III-studier utvärderat fördelen med att lägga till ytterligare cytotoxiska eller målinriktade medel till gemcitabin, som visas i tabellen nedan. PA.3-studien(2), som ledde till godkännandet av erlotinib vid avancerad bukspottkörtelcancer, var en milstolpestudie genom att den representerade den första positiva fas III-studien av en kombinationsregim för denna sjukdomsindikation; men även om erlotinib representerar både ett viktigt principbevis och ett välkommet tillskott till vårt terapeutiska armamentarium, har det misslyckats med att få betydande dragkraft i denna sjukdom, eftersom många inom onkologisamfundet anser att den marginella absoluta förbättringen av median överlevnad är tveksam. klinisk signifikans.

FOLFIRINOX: En ny standard för vård för avancerad PDAC? Vid American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (ASCO) 2010 presenterade en fransk samarbetsgrupp resultaten av en potentiellt praktikförändrande klinisk fas III-studie (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) I denna studie randomiserades 342 patienter med tidigare obehandlad metastaserad pankreascancer till att antingen få gemcitabin som monoterapi eller kombinationen av 5-fluorouracil som infusion varannan vecka, leukovorin, irinotekan och oxaliplatin (FOLFIRINOX) (ref). Utredarna rapporterade statistiskt signifikanta förbättringar för FOLFIRINOX-armen i det primära effektmåttet, total överlevnad (median på 11,1 månader mot 6,8 månader, P < 0,0001); samt 1-års överlevnad (48,4 % mot 20,6 %), median progressionsfri överlevnad (6,4 vs. 3,3 månader; P < 0,0001), och objektiv svarsfrekvens (CR+PR, 31,6 % mot 9,4 %; P = 0,0001)). Inte överraskande var den mer komplexa FOLFIRINOX-kuren associerad med högre frekvenser av grad 3/4 toxicitet, inklusive neutropeni (45,7 % vs 18,7 %), febril neutropeni (5,4 % vs. 0,6 %), trötthet (23,2 % vs. 14,2 %). och diarré (12,7% mot 1,2%). Noterbart, medan primär profylax med stöd för tillväxtfaktorer inte var obligatoriskt i denna studie, fick 42,5 % av patienterna i slutändan sådant stöd. Dessutom hade de flesta patienter som ingick i denna studie icke-pankreatiska huvudtumörer (ungefär 64%) vilket är den motsatta fördelningen av vad man kan förvänta sig i en representativ pankreascancerpopulation. Det är således tänkbart att FOLFIRINOX-kuren, med dess höga frekvenser av neutropeni, kan leda till oacceptabla frekvenser av infektiösa komplikationer (t.ex. stigande kolangit och gallsepsis), hos patienter med pankreashuvudtumörer med inneliggande endobiliära stentar.

Ändå har denna slående positiva överlevnadsvinst, med en medianöverlevnad som närmar sig ett år i en ren metastaserad kohort, aldrig tidigare observerats i någon tidigare studie, vilket väcker frågan om FOLFIRINOX bör bli den nyligen antagna standarden för vård, åtminstone hos patienter med bevarad prestationsstatus (patienter i denna studie krävdes att ha en ECOG-prestandapoäng på 0-1).

HEDGEHOG-SIGNALERING Hedgehog(19)-signalvägen är viktig för normal embryonal utveckling av däggdjur och för ombyggnad av vuxen vävnad. Nyligen genomförda rapporter har visat att avvikande aktivering av Hh-vägen är associerad med många typer av cancer, inklusive basalcellscancer (BCC), medulloblastom, pankreasadenokarcinom, småcellig lungcancer (SCLC), metastaserande prostatacancer, gliom, bröstcancer, hepatocellulär cancer och hematologiska maligniteter. Höga nivåer av Hh-vägaktivering, antingen genom mutation av vägkomponenter eller genom konstitutivt uttryck av Hh-väggener, verkar vara involverade i både initieringen av cancer och tumörcellöverlevnad, såväl som tumörtillväxt och metastasering. Med tanke på den terapeutiska potentialen för hämning av Hh-vägen i cancer har Infinity utvecklat IPI-926, en potent och specifik antagonist till Hh-vägen som binder Smoothened (Smo), ett nyckelsignalerande transmembranprotein i denna väg, och därigenom minskar nedströms promotorer för cellproliferation .

Pankreasadenokarcinom är en idealisk tumörklass för att utvärdera aktiviteten hos en Hh-väghämmare, eftersom flera bevis stödjer en roll för Hedgehog-signalering i pankreatisk tumörbildning:

• Avvikande uttryck av Sonic Hedgehog (SHH) och dess associerade signalkomponenter (patched (PTC) och smoothened (SMO)) finns ofta i pankreascancerprover.(20-27)
• Farmakologisk hämning av igelkottssignalering ger antitumöreffekter i pankreascancercellinjer27 och ortotopiska xenotransplantatmodeller.(28,29) Studier som involverar global sekvenseringsanalys har identifierat denna väg som en av de centrala elementen som genomgår transformation i nästan alla cancerformer i bukspottkörteln.(21)
• Igelkottssignalering kan spela en viktig roll i underhållet av stamceller från pankreascancer.(30-32)
• Det täta desmoplastiska mesenkymala nätverket som utgör stroma av pankreasadenokarcinom i kombination med dålig vaskularitet kan utgöra en stor utmaning för effektiv leverans av intravenös kemoterapi till huvuddelen av pankreatisk tumörcellbörda. Nya bevis i en genetiskt modifierad musmodell av pankreascancer visade att IPI-926 kan tömma tumörassocierad stromal vävnad och öka intratumoral medelkärldensitet, vilket resulterar i ökad leverans av samtidigt administrerade systemiska medel som gemcitabin, minskad tumörbörda och förlängd överlevnad .(33)