FOLFIRINOX Plus IPI-926 til avanceret bugspytkirteladenokarcinom

Pancreas adenocarcinom (PDAC) repræsenterer den fjerde hyppigste årsag til kræftrelateret dødelighed i USA, med anslået 36.800 dødsfald, der kan tilskrives PDAC i 2010.(1) Over 90 % af patienterne har inoperabel sygdom ved præsentationen, hvorefter systemisk terapi bliver den primære behandlingsform. Enkeltstof gemcitabin blev standarden for behandling af fremskreden kræft i bugspytkirtlen for ti år siden, siden den viste forbedret overlevelse sammenlignet med fluorouracil. Siden da har en række fase III forsøg evalueret fordelen ved at tilføje yderligere cytotoksiske eller målrettede midler til gemcitabin, som vist i tabellen nedenfor. PA.3-studiet(2), som førte til godkendelsen af ​​erlotinib i fremskreden bugspytkirtelkræft, var et skelsættende studie, idet det repræsenterede det første positive fase III-studie af et kombinationsregime for denne sygdomsindikation; men selv om erlotinib repræsenterer både et vigtigt principbevis og en velkommen tilføjelse til vores terapeutiske armamentarium, har det ikke formået at vinde væsentlig indpas i denne sygdom, da mange i det onkologiske samfund anser den marginale absolutte forbedring i median samlet overlevelse for at være tvivlsom klinisk betydning.

FOLFIRINOX: En ny standard for pleje til avanceret PDAC? Ved American Society of Clinical Oncology Annual Meeting (ASCO) i 2010 præsenterede en fransk samarbejdsgruppe resultater af et potentielt praksisændrende fase III klinisk forsøg (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) I denne undersøgelse blev 342 patienter med tidligere ubehandlet metastatisk bugspytkirtelcancer randomiseret til at modtage enten gemcitabin monoterapi eller kombinationen af ​​5-fluorouracil, leucovorin, irinotecan og oxaliplatin (FOLFIRINOX) hver anden uge (ref). Efterforskerne rapporterede statistisk signifikante forbedringer for FOLFIRINOX-armen i det primære endepunkt, samlet overlevelse (median på 11,1 måneder vs. 6,8 måneder, P < 0,0001); samt 1-års overlevelsesrate (48,4 % vs. 20,6 %), median progressionsfri overlevelse (6,4 vs. 3,3 måneder; P < 0,0001), og objektiv responsrate (CR+PR, 31,6 % vs. 9,4 %; P = 0,0001)). Ikke overraskende var det mere komplekse FOLFIRINOX-regime forbundet med højere rater af grad 3/4 toksiciteter, herunder neutropeni (45,7 % vs 18,7 %), febril neutropeni (5,4 % vs. 0,6 %), træthed (23,2 % vs. 14,2 %). og diarré (12,7% vs. 1,2%). Det er bemærkelsesværdigt, at mens primær profylakse med vækstfaktorstøtte ikke var påbudt i dette forsøg, modtog 42,5 % af patienterne i sidste ende en sådan støtte. Desuden havde de fleste patienter inkluderet i dette forsøg ikke-pancreashovedtumorer (ca. 64%), hvilket er den modsatte fordeling af, hvad man kunne forvente i en repræsentativ bugspytkirtelkræftpopulation. Det er således tænkeligt, at FOLFIRINOX-kuren, med dens høje forekomst af neutropeni, kan føre til uacceptable forekomster af infektiøse komplikationer (f.eks. ascending cholangitis og biliær sepsis) hos patienter med pancreashovedtumorer med indbyggede endobiliære stenter.

Ikke desto mindre er denne slående positive overlevelsesgevinst, med en median samlet overlevelse, der nærmer sig et år i en ren metastatisk kohorte, aldrig tidligere blevet observeret i nogen tidligere undersøgelse, hvilket rejser spørgsmålet om, hvorvidt FOLFIRINOX bør blive den nyligt vedtagne standard for pleje, i det mindste hos patienter med bevaret præstationsstatus (patienter i dette forsøg skulle have en ECOG præstationsscore på 0-1).

HEDGEHOG-SIGNALING Hedgehog(19)-signalvejen er vigtig for normal pattedyrs embryonale udvikling og for ombygning af voksent væv. Nylige rapporter har vist, at afvigende aktivering af Hh-vejen er forbundet med mange typer cancer, herunder basalcellecarcinom (BCC), medulloblastom, pancreas-adenokarcinomer, småcellet lungekræft (SCLC), metastatisk prostatacancer, gliom, brystkræft, hepatocellulær cancer og hæmatologiske maligniteter. Høje niveauer af Hh pathway-aktivering, enten gennem mutation af pathway-komponenter eller gennem konstitutiv ekspression af Hh pathway-gener, ser ud til at være involveret i både initiering af cancer og tumorcelleoverlevelse, såvel som tumorvækst og metastase. I betragtning af det terapeutiske potentiale af Hh pathway inhibering i cancer har Infinity udviklet IPI-926, en potent og specifik antagonist af Hh pathway, der binder Smoothened (Smo), et nøglesignalerende transmembranprotein i denne pathway, og derved mindsker nedstrøms promotorer af cellulær proliferation .

Bugspytkirtel adenokarcinomer er en ideel tumorklasse til at evaluere aktiviteten af ​​en Hh pathway-hæmmer, da flere bevislinjer understøtter en rolle for Hedgehog-signalering i bugspytkirteltumorgenese:

• Afvigende ekspression af Sonic hedgehog (SHH) og dets associerede signalkomponenter (patched (PTC) og smoothened (SMO)) findes hyppigt i prøver af bugspytkirtelkræft.(20-27)
• Farmakologisk hæmning af hedgehog-signalering frembringer antitumoreffekter i pancreascancercellelinjer27 og ortotopiske xenograft-modeller.(28,29) Undersøgelser, der involverer global sekventeringsanalyse, har identificeret denne vej som et af de centrale elementer, der undergår transformation i næsten alle kræft i bugspytkirtlen.(21)
• Hedgehog-signalering kan spille en vigtig rolle i vedligeholdelsen af ​​bugspytkirtelkræftstamceller.(30-32)
• Det tætte desmoplastiske mesenkymale netværk, der udgør stroma af pancreas-adenokarcinomer kombineret med dårlig vaskularitet, kan udgøre en stor udfordring for effektiv levering af intravenøs kemoterapi til hovedparten af ​​bugspytkirteltumorcellebyrden. Nylige beviser i en gensplejset musemodel af bugspytkirtelkræft viste, at IPI-926 kan udtømme tumorassocieret stromalt væv og øge intratumoral gennemsnitlig kartæthed, hvilket resulterer i øget levering af samtidigt administrerede systemiske midler såsom gemcitabin, nedsat tumorbyrde og forlænget overlevelse .(33)