FOLFIRINOX Plus IPI-926 para el adenocarcinoma pancreático avanzado

El adenocarcinoma pancreático (PDAC) representa la cuarta causa principal de mortalidad relacionada con el cáncer en los Estados Unidos, con un estimado de 36 800 muertes atribuibles al PDAC en 2010.(1) Más del 90 % de los pacientes tienen una enfermedad inoperable en el momento de la presentación, momento en el que la terapia sistémica se convierte en la principal forma de tratamiento. La gemcitabina como agente único se convirtió en el estándar de atención para el cáncer de páncreas avanzado hace una década desde que demostró una mejor supervivencia en comparación con el fluorouracilo. Desde entonces, varios ensayos de fase III han evaluado el beneficio de agregar agentes citotóxicos o dirigidos adicionales a la gemcitabina, como se muestra en la siguiente tabla. El ensayo PA.3(2), que condujo a la aprobación de erlotinib en el cáncer de páncreas avanzado, fue un estudio histórico en el sentido de que representó el primer estudio positivo de fase III de un régimen combinado para la indicación de esta enfermedad; sin embargo, aunque erlotinib representa tanto una importante prueba de principio como una adición bienvenida a nuestro arsenal terapéutico, no ha logrado ganar una tracción significativa en esta enfermedad, ya que muchos en la comunidad oncológica consideran que la mejora absoluta marginal en la mediana de supervivencia general es cuestionable. significación clínica.

FOLFIRINOX: ¿Un nuevo estándar de atención para el PDAC avanzado? En la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2010, un grupo cooperativo francés presentó los resultados de un ensayo clínico de fase III que podría cambiar la práctica (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) En este estudio, 342 pacientes con cáncer de páncreas metastásico sin tratamiento previo fueron aleatorizados para recibir monoterapia con gemcitabina o la combinación de 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán y oxaliplatino (FOLFIRINOX) en infusión cada dos semanas (ref). Los investigadores informaron mejoras estadísticamente significativas para el grupo de FOLFIRINOX en el criterio principal de valoración, la supervivencia general (mediana de 11,1 meses frente a 6,8 meses, P < 0,0001); así como la tasa de supervivencia a 1 año (48,4 % frente a 20,6 %), mediana de supervivencia libre de progresión (6,4 frente a 3,3 meses; P < 0,0001), y tasa de respuesta objetiva (RC+PR, 31,6 % frente a 9,4 %; P = 0,0001)). Como era de esperar, el régimen más complejo de FOLFIRINOX se asoció con índices más altos de toxicidades de grado 3/4, que incluyen neutropenia (45,7 % frente a 18,7 %), neutropenia febril (5,4 % frente a 0,6 %), fatiga (23,2 % frente a 14,2 %) y diarrea (12,7% frente a 1,2%). En particular, aunque en este ensayo no se exigió la profilaxis primaria con apoyo de factor de crecimiento, el 42,5 % de los pacientes finalmente recibió dicho apoyo. Además, la mayoría de los pacientes inscritos en este ensayo tenían tumores de cabeza no pancreáticos (aproximadamente el 64 %), que es la distribución opuesta a lo que cabría esperar en una población representativa de cáncer de páncreas. Por lo tanto, es concebible que el régimen de FOLFIRINOX, con sus altas tasas de neutropenia, pueda conducir a tasas inaceptables de complicaciones infecciosas (p. ej., colangitis ascendente y sepsis biliar), en pacientes con tumores de la cabeza del páncreas con stents endobiliares permanentes.

Sin embargo, este beneficio de supervivencia sorprendentemente positivo, con una mediana de supervivencia general cercana a un año en una cohorte puramente metastásica, nunca antes se había observado en ningún estudio anterior, lo que plantea la pregunta de si FOLFIRINOX debería convertirse en el estándar de atención recientemente adoptado, al menos en pacientes con estado funcional conservado (los pacientes de este ensayo debían tener una puntuación de rendimiento ECOG de 0-1).

SEÑALIZACIÓN HEDGEHOG La vía de señalización Hedgehog(19) es importante para el desarrollo embrionario normal de los mamíferos y para la remodelación del tejido adulto. Informes recientes han demostrado que la activación aberrante de la vía Hh está asociada con muchos tipos de cáncer, incluido el carcinoma de células basales (BCC), meduloblastoma, adenocarcinomas pancreáticos, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de próstata metastásico, glioma, cáncer de mama, cáncer hepatocelular y neoplasias malignas hematológicas. Los altos niveles de activación de la vía Hh, ya sea a través de la mutación de los componentes de la vía o mediante la expresión constitutiva de los genes de la vía Hh, parecen estar involucrados tanto en el inicio del cáncer como en la supervivencia de las células tumorales, así como en el crecimiento tumoral y la metástasis. Dado el potencial terapéutico de la inhibición de la vía Hh en el cáncer, Infinity ha desarrollado IPI-926, un antagonista potente y específico de la vía Hh que se une a Smoothened (Smo), una proteína transmembrana de señalización clave en esta vía, lo que disminuye los promotores posteriores de la proliferación celular. .

Los adenocarcinomas pancreáticos son una clase de tumor ideal para evaluar la actividad de un inhibidor de la vía Hh, ya que múltiples líneas de evidencia respaldan el papel de la señalización de Hedgehog en la tumorigénesis pancreática:

• La expresión aberrante de Sonic hedgehog (SHH) y sus componentes de señalización asociados (parcheado (PTC) y suavizado (SMO)) se encuentran con frecuencia en muestras de cáncer de páncreas.(20-27)
• La inhibición farmacológica de la señalización hedgehog produce efectos antitumorales en líneas celulares de cáncer de páncreas27 y modelos de xenoinjertos ortotópicos.(28,29) Estudios que involucran análisis de secuenciación global han identificado esta vía como uno de los elementos centrales en proceso de transformación en casi todos los cánceres de páncreas.(21)
• La señalización de Hedgehog puede desempeñar un papel importante en el mantenimiento de las células madre del cáncer de páncreas.(30-32)
• La densa red mesenquimatosa desmoplásica que constituye el estroma de los adenocarcinomas pancreáticos, junto con la escasa vascularización, puede presentar un desafío importante para la administración eficaz de quimioterapia intravenosa a la mayor parte de la carga de células tumorales pancreáticas. Pruebas recientes en un modelo de cáncer de páncreas en ratones modificados genéticamente demostraron que IPI-926 puede agotar el tejido del estroma asociado al tumor y aumentar la densidad media de los vasos intratumorales, lo que da como resultado una mejor administración de agentes sistémicos administrados simultáneamente, como la gemcitabina, una disminución de la carga tumoral y una supervivencia prolongada .(33)