FOLFIRINOX Plus IPI-926 для лечения запущенной аденокарциномы поджелудочной железы

Аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) представляет собой четвертую по значимости причину смертности от рака в Соединенных Штатах: по оценкам, в 2010 г. от PDAC умерло 36 800 человек (1). Более 90% пациентов имеют неоперабельное заболевание при поступлении, и в этот момент системная терапия становится основной формой лечения. Гемцитабин в качестве монотерапии стал стандартом лечения распространенного рака поджелудочной железы десять лет назад, поскольку продемонстрировал лучшую выживаемость по сравнению с фторурацилом. С тех пор в ряде исследований фазы III оценивалась польза от добавления дополнительных цитотоксических или таргетных агентов к гемцитабину, как показано в таблице ниже. Исследование PA.3(2), которое привело к одобрению эрлотиниба при распространенном раке поджелудочной железы, стало знаковым исследованием, поскольку оно представляло собой первое положительное исследование фазы III комбинированного режима лечения по этому показанию; однако, несмотря на то, что эрлотиниб представляет собой как важное доказательство принципа, так и долгожданное дополнение к нашему терапевтическому арсеналу, он не смог завоевать существенного внимания при этом заболевании, поскольку многие в онкологическом сообществе считают незначительное абсолютное улучшение средней общей выживаемости сомнительным. клиническое значение.

FOLFIRINOX: новый стандарт ухода за прогрессирующим PDAC? На Ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2010 г. французская совместная группа представила результаты клинического исследования фазы III, которое может изменить практику (PRODIGE 4/ACCORD 11) (18). В этом исследовании 342 пациента с ранее нелеченным метастатическим раком поджелудочной железы были рандомизированы для получения либо монотерапии гемцитабином, либо комбинации двухнедельных инфузий 5-фторурацила, лейковорина, иринотекана и оксалиплатина (FOLFIRINOX) (ссылка). Исследователи сообщили о статистически значимых улучшениях в группе FOLFIRINOX в отношении первичной конечной точки, общей выживаемости (медиана 11,1 месяцев против 6,8 месяцев, P < 0,0001); а также 1-летняя выживаемость (48,4% против 20,6%), медиана выживаемости без прогрессирования (6,4 против 3,3 месяца; P <0,0001), и частота объективных ответов (CR+PR, 31,6% против 9,4%; P = 0,0001)). Неудивительно, что более сложный режим FOLFIRINOX был связан с более высокими показателями токсичности 3/4 степени, включая нейтропению (45,7% против 18,7%), фебрильную нейтропению (5,4% против 0,6%), утомляемость (23,2% против 14,2%). и диарея (12,7% против 1,2%). Примечательно, что хотя первичная профилактика с поддержкой фактора роста не была обязательной в этом исследовании, 42,5% пациентов в конечном итоге такую ​​поддержку получили. Кроме того, у большинства пациентов, включенных в это исследование, были опухоли головки, не связанные с поджелудочной железой (примерно 64%), что является противоположным распределением того, что можно было бы ожидать в репрезентативной популяции рака поджелудочной железы. Таким образом, можно предположить, что режим FOLFIRINOX с его высокой частотой нейтропении может привести к неприемлемой частоте инфекционных осложнений (например, восходящего холангита и билиарного сепсиса) у пациентов с опухолями головки поджелудочной железы с постоянными эндобилиарными стентами.

Тем не менее, это поразительно положительное преимущество в выживаемости с медианой общей выживаемости, приближающейся к одному году в чисто метастатической когорте, никогда ранее не наблюдалось ни в одном из предыдущих исследований, что поднимает вопрос о том, должен ли FOLFIRINOX стать недавно принятым стандартом лечения, по крайней мере у пациентов с сохраненным функциональным статусом (пациенты, участвовавшие в этом исследовании, должны были иметь 0-1 балл по шкале ECOG).

HEDGEHOG SIGNALING Путь передачи сигналов Hedgehog(19) важен для нормального эмбрионального развития млекопитающих и для ремоделирования тканей взрослых. Недавние сообщения показали, что аберрантная активация пути Hh связана со многими типами рака, включая базально-клеточную карциному (БКК), медуллобластому, аденокарциному поджелудочной железы, мелкоклеточный рак легкого (МРЛ), метастатический рак предстательной железы, глиому, рак молочной железы, гепатоцеллюлярный рак и гематологические злокачественные новообразования. Высокие уровни активации пути Hh либо посредством мутации компонентов пути, либо посредством конститутивной экспрессии генов пути Hh, по-видимому, участвуют как в инициации рака, так и в выживании опухолевых клеток, а также в росте опухоли и метастазировании. Учитывая терапевтический потенциал ингибирования пути Hh при раке, Infinity разработала IPI-926, мощный и специфический антагонист пути Hh, который связывает Smoothened (Smo), ключевой сигнальный трансмембранный белок в этом пути, тем самым уменьшая последующие промоторы клеточной пролиферации. .

Аденокарциномы поджелудочной железы являются идеальным классом опухолей для оценки активности ингибитора пути Hh, поскольку многочисленные доказательства подтверждают роль передачи сигналов Hedgehog в онкогенезе поджелудочной железы:

• Аберрантная экспрессия Sonic hedgehog (SHH) и связанные с ним сигнальные компоненты (заплата (PTC) и сглаживание (SMO)) часто обнаруживаются в образцах рака поджелудочной железы (20-27).
• Фармакологическое ингибирование передачи сигналов hedgehog оказывает противоопухолевое действие на клеточные линии рака поджелудочной железы27 и модели ортотопических ксенотрансплантатов (28,29). Исследования, включающие глобальный анализ последовательности, идентифицировали этот путь как один из центральных элементов, претерпевающих трансформацию почти во всех случаях рака поджелудочной железы. (21)
• Передача сигналов Hedgehog может играть важную роль в поддержании стволовых клеток рака поджелудочной железы (30-32).
• Плотная десмопластическая мезенхимальная сеть, которая составляет строму аденокарциномы поджелудочной железы, в сочетании с плохой васкуляризацией может представлять серьезную проблему для эффективной доставки внутривенной химиотерапии к основной массе опухолевых клеток поджелудочной железы. Недавние данные на генно-инженерной мышиной модели рака поджелудочной железы продемонстрировали, что IPI-926 может истощать ассоциированную с опухолью стромальную ткань и увеличивать среднюю плотность внутриопухолевых сосудов, что приводит к усилению доставки одновременно вводимых системных агентов, таких как гемцитабин, уменьшению опухолевой массы и увеличению выживаемости. .(33)