진행성 췌장 선암종에 대한 FOLFIRINOX Plus IPI-926

췌장 선암종(PDAC)은 미국에서 암 관련 사망의 네 번째 주요 원인을 나타내며, 2010년 PDAC로 인해 약 36,800명이 사망했습니다.(1) 환자의 90% 이상이 내원 당시 수술 불가능한 질병을 앓고 있으며, 이 시점에서 전신 요법이 주요 치료 형태가 됩니다. 단일제제 젬시타빈은 플루오로우라실과 비교할 때 향상된 생존율을 입증한 이후 10년 전에 진행성 췌장암 치료의 표준이 되었습니다. 그 이후로 많은 3상 시험에서 아래 표에 표시된 것처럼 젬시타빈에 추가 세포독성 또는 표적 제제를 추가하는 이점을 평가했습니다. 진행성 췌장암에서 erlotinib의 승인으로 이어진 PA.3 시험(2)은 이 질병 적응증에 대한 병용 요법의 첫 번째 긍정적인 3상 연구를 대표한다는 점에서 획기적인 연구였습니다. 그러나 erlotinib은 원리의 중요한 증거이자 우리의 치료적 무기에 대한 반가운 추가를 나타내지만, 종양학 커뮤니티의 많은 사람들이 전체 생존 중앙값의 절대적인 한계 개선이 의심스럽다고 생각하기 때문에 이 질병에서 상당한 견인력을 얻지 못했습니다. 임상적 의미.

FOLFIRINOX: 진보된 PDAC에 대한 치료의 새로운 표준? 2010년 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting(ASCO)에서 프랑스의 협력 그룹은 잠재적으로 실무를 변화시킬 수 있는 3상 임상 시험(PRODIGE 4/ACCORD 11)의 결과를 발표했습니다.(18) 이 연구에서 이전에 치료를 받지 않은 전이성 췌장암 환자 342명이 무작위로 젬시타빈 단독 요법 또는 격주 주입 5-플루오로우라실, 류코보린, 이리노테칸 및 옥살리플라틴(FOLFIRINOX)의 병용 요법(FOLFIRINOX)을 받도록 무작위 배정되었습니다. 연구자들은 FOLFIRINOX 치료군이 1차 평가변수인 전체 생존(중앙값 11.1개월 대 6.8개월, P < .0001)에서 통계적으로 유의미한 개선을 보고했습니다. 1년 생존율(48.4% vs. 20.6%), 중앙값 무진행 생존(6.4 대 3.3개월; P < .0001), 및 객관적 반응률(CR+PR, 31.6% 대 9.4%; P = .0001)). 놀랍지 않게도, 더 복잡한 FOLFIRINOX 요법은 호중구 감소증(45.7% 대 18.7%), 열성 호중구 감소증(5.4% 대 0.6%), 피로(23.2% 대 14.2%)를 포함하여 더 높은 등급 3/4 독성 비율과 관련이 있었습니다. , 설사(12.7% 대 1.2%). 특히, 이 시험에서 성장 인자 지원을 통한 1차 예방이 의무화되지는 않았지만 환자의 42.5%가 궁극적으로 그러한 지원을 받았습니다. 더욱이, 이 시험에 등록한 대부분의 환자는 비췌장 두부 종양(약 64%)을 가지고 있었는데, 이는 대표적인 췌장암 집단에서 예상할 수 있는 것과 반대 분포입니다. 따라서 높은 비율의 호중구 감소증이 있는 FOLFIRINOX 요법은 내담관 스텐트가 유치된 췌장 두부 종양 환자에서 허용할 수 없는 비율의 감염성 합병증(예: 상행성 담관염 및 담도 패혈증)을 유발할 수 있다고 생각할 수 있습니다.

그럼에도 불구하고, 순수 전이성 코호트에서 중앙값 전체 생존이 1년에 근접하는 이 현저하게 긍정적인 생존 이점은 이전의 어떤 연구에서도 관찰된 적이 없었습니다. 수행 상태가 보존된 환자의 경우(이 시험에 참여한 환자는 ECOG 수행 점수가 0-1이어야 했습니다).

고슴도치 신호 Hedgehog(19) 신호 경로는 정상적인 포유류 배아 발달과 성인 조직 리모델링에 중요합니다. 최근 보고에 따르면 Hh 경로의 비정상적 활성화는 기저 세포 암종(BCC), 수모세포종, 췌장 선암종, 소세포 폐암(SCLC), 전이성 전립선암, 신경아교종, 유방암, 간세포암, 및 혈액학적 악성종양. 경로 구성 요소의 돌연변이 또는 Hh 경로 유전자의 구성적 발현을 통한 높은 수준의 Hh 경로 활성화는 암의 시작 및 종양 세포 생존뿐만 ​​아니라 종양 성장 및 전이와 관련된 것으로 보입니다. 암에서 Hh 경로 억제의 치료 가능성을 고려하여 인피니티는 IPI-926을 개발했습니다. IPI-926은 Hh 경로의 핵심 신호 전달 단백질인 Smoothened(Smo)에 결합하는 Hh 경로의 강력하고 특이적인 길항제로 세포 증식의 다운스트림 촉진제를 감소시킵니다. .

췌장 선암종은 Hh 경로 억제제의 활성을 평가하기 위한 이상적인 종양 부류입니다. 여러 증거가 췌장 종양 형성에서 Hedgehog 신호 전달의 역할을 뒷받침하기 때문입니다.

• 소닉 고슴도치(SHH) 및 관련 신호 구성 요소(패치(PTC) 및 평활화(SMO))의 비정상적인 발현은 췌장암 표본에서 자주 발견됩니다.(20-27)
• Hedgehog 신호 전달의 약리학적 억제는 췌장암 세포주27 및 동소 이종이식 모델에서 항종양 효과를 생성합니다.(28,29) 글로벌 시퀀싱 분석과 관련된 연구에서는 이 경로가 거의 모든 췌장암에서 변형을 겪는 핵심 요소 중 하나로 확인되었습니다.(21)
• Hedgehog 신호는 췌장암 줄기 세포의 유지에 중요한 역할을 할 수 있습니다.(30-32)
• 빈약한 혈관과 결합된 췌장 선암종의 간질을 구성하는 조밀한 결합조직형성 중간엽 네트워크는 대부분의 췌장 종양 세포 부담에 대한 정맥 화학 요법의 효과적인 전달에 주요한 도전 과제를 제시할 수 있습니다. 유전자 조작된 췌장암 마우스 모델의 최근 증거는 IPI-926이 종양 관련 간질 조직을 고갈시키고 종양 내 평균 혈관 밀도를 증가시켜 젬시타빈과 같은 동시에 투여되는 전신 제제의 전달을 향상시키고 종양 부하를 감소시키며 생존 기간을 연장할 수 있음을 보여주었습니다. .(33)