FOLFIRINOX Plus IPI-926 per adenocarcinoma pancreatico avanzato

L'adenocarcinoma pancreatico (PDAC) rappresenta la quarta causa principale di mortalità correlata al cancro negli Stati Uniti, con una stima di 36.800 decessi attribuibili al PDAC nel 2010.(1) Oltre il 90% dei pazienti ha una malattia inoperabile alla presentazione, a quel punto la terapia sistemica diventa la forma primaria di trattamento. La gemcitabina a singolo agente è diventata lo standard di cura per il carcinoma pancreatico avanzato un decennio fa, poiché ha dimostrato una sopravvivenza migliorata rispetto al fluorouracile. Da allora, numerosi studi di fase III hanno valutato il vantaggio dell'aggiunta di ulteriori agenti citotossici o mirati alla gemcitabina, come mostrato nella tabella seguente. Lo studio PA.3(2), che ha portato all'approvazione di erlotinib nel carcinoma pancreatico avanzato, è stato uno studio fondamentale in quanto ha rappresentato il primo studio positivo di fase III di un regime di combinazione per questa indicazione di malattia; tuttavia, mentre erlotinib rappresenta sia un'importante prova di principio che una gradita aggiunta al nostro armamentario terapeutico, non è riuscito a ottenere una trazione significativa in questa malattia, poiché molti nella comunità oncologica considerano discutibile il miglioramento assoluto marginale della sopravvivenza globale mediana significato clinico.

FOLFIRINOX: un nuovo standard di cura per il PDAC avanzato? All'incontro annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2010, un gruppo cooperativo francese ha presentato i risultati di uno studio clinico di fase III potenzialmente in grado di cambiare la pratica (PRODIGE 4/ACCORD 11).(18) In questo studio, 342 pazienti con carcinoma pancreatico metastatico precedentemente non trattato sono stati randomizzati a ricevere la monoterapia con gemcitabina o la combinazione di infusione bisettimanale di 5-fluorouracile, leucovorin, irinotecan e oxaliplatino (FOLFIRINOX) (ref). I ricercatori hanno riportato miglioramenti statisticamente significativi per il braccio FOLFIRINOX nell'endpoint primario, sopravvivenza globale (mediana di 11,1 mesi vs 6,8 mesi, P < 0,0001); così come il tasso di sopravvivenza a 1 anno (48,4% vs. 20,6%), sopravvivenza mediana libera da progressione (6,4 vs. 3,3 mesi; P < 0,0001), e tasso di risposta obiettiva (CR+PR, 31,6% vs. 9,4%; P = 0,0001)). Non sorprende che il regime più complesso FOLFIRINOX sia stato associato a tassi più elevati di tossicità di grado 3/4, tra cui neutropenia (45,7% vs 18,7%), neutropenia febbrile (5,4% vs 0,6%), affaticamento (23,2% vs 14,2%) e diarrea (12,7% contro 1,2%). In particolare, mentre la profilassi primaria con il supporto del fattore di crescita non era obbligatoria in questo studio, il 42,5% dei pazienti alla fine ha ricevuto tale supporto. Inoltre, la maggior parte dei pazienti arruolati in questo studio presentava tumori della testa non pancreatici (circa il 64%), una distribuzione opposta a quella che ci si potrebbe aspettare in una popolazione rappresentativa di cancro al pancreas. Pertanto, è concepibile che il regime FOLFIRINOX, con i suoi alti tassi di neutropenia, possa portare a tassi inaccettabili di complicanze infettive (ad esempio, colangite ascendente e sepsi biliare), in pazienti con tumori della testa del pancreas con stent endobiliari a permanenza.

Tuttavia, questo beneficio di sopravvivenza sorprendentemente positivo, con una sopravvivenza globale mediana che si avvicina a un anno in una coorte puramente metastatica, non è mai stato osservato prima in nessuno studio precedente, il che solleva la questione se FOLFIRINOX debba diventare il nuovo standard di cura adottato, almeno nei pazienti con performance status preservato (i pazienti in questo studio dovevano avere un performance score ECOG di 0-1).

SEGNALAZIONE HEDGEHOG La via di segnalazione Hedgehog(19) è importante per il normale sviluppo embrionale dei mammiferi e per il rimodellamento dei tessuti adulti. Rapporti recenti hanno dimostrato che l'attivazione aberrante della via Hh è associata a molti tipi di cancro, tra cui carcinoma basocellulare (BCC), medulloblastoma, adenocarcinoma pancreatico, carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), carcinoma prostatico metastatico, glioma, carcinoma mammario, cancro epatocellulare e neoplasie ematologiche. Alti livelli di attivazione della via Hh, attraverso la mutazione dei componenti della via o attraverso l'espressione costitutiva dei geni della via Hh, sembrano essere coinvolti sia nell'inizio del cancro che nella sopravvivenza delle cellule tumorali, nonché nella crescita e nella metastasi del tumore. Dato il potenziale terapeutico dell'inibizione della via Hh nel cancro, Infinity ha sviluppato IPI-926, un potente e specifico antagonista della via Hh che lega Smoothened (Smo), una proteina transmembrana di segnalazione chiave in questa via, diminuendo così i promotori a valle della proliferazione cellulare .

Gli adenocarcinomi pancreatici sono una classe tumorale ideale in cui valutare l'attività di un inibitore della via Hh, poiché molteplici linee di evidenza supportano un ruolo per la segnalazione di Hedgehog nella tumorigenesi pancreatica:

• L'espressione aberrante di Sonic hedgehog (SHH) e dei suoi componenti di segnalazione associati (patch (PTC) e smoothened (SMO)) si trovano frequentemente nei campioni di cancro al pancreas.(20-27)
• L'inibizione farmacologica della segnalazione del riccio produce effetti antitumorali nelle linee cellulari di carcinoma pancreatico27 e nei modelli di xenotrapianto ortotopico.(28,29) Gli studi che coinvolgono l'analisi del sequenziamento globale hanno identificato questo percorso come uno degli elementi centrali in fase di trasformazione in quasi tutti i tumori pancreatici.(21)
• La segnalazione del riccio può svolgere un ruolo importante nel mantenimento delle cellule staminali del cancro del pancreas.(30-32)
• La densa rete mesenchimale desmoplastica che costituisce lo stroma degli adenocarcinomi pancreatici accoppiata con una scarsa vascolarizzazione può rappresentare una sfida importante per l'erogazione efficace della chemioterapia per via endovenosa alla maggior parte del carico di cellule tumorali pancreatiche. Prove recenti in un modello murino di cancro al pancreas geneticamente modificato hanno dimostrato che l'IPI-926 può esaurire il tessuto stromale associato al tumore e aumentare la densità media dei vasi intratumorali, con conseguente miglioramento della somministrazione di agenti sistemici somministrati contemporaneamente come la gemcitabina, diminuzione del carico tumorale e sopravvivenza prolungata .(33)