FOLFIRINOX Plus IPI-926 pro pokročilý adenokarcinom pankreatu

Pankreatický adenokarcinom (PDAC) představuje čtvrtou hlavní příčinu úmrtnosti související s rakovinou ve Spojených státech, s odhadovanými 36 800 úmrtími, které lze v roce 2010 připsat PDAC.(1) Více než 90 % pacientů má při projevu inoperabilní onemocnění, v tomto okamžiku se systémová terapie stává primární formou léčby. Gemcitabin v monoterapii se před deseti lety stal standardem léčby pokročilého karcinomu slinivky břišní od doby, kdy prokázal lepší přežití ve srovnání s fluorouracilem. Od té doby řada studií fáze III vyhodnotila přínos přidání dalších cytotoxických nebo cílených látek ke gemcitabinu, jak je uvedeno v tabulce níže. Studie PA.3(2), která vedla ke schválení erlotinibu u pokročilého karcinomu pankreatu, byla přelomovou studií v tom, že představovala první pozitivní studii fáze III kombinovaného režimu pro tuto indikaci onemocnění; zatímco erlotinib představuje jak důležitý důkaz principu, tak vítaný přírůstek do našeho terapeutického armamentária, nedokázal se u této nemoci výrazněji prosadit, protože mnozí v onkologické komunitě považují marginální absolutní zlepšení mediánu celkového přežití za sporné klinický význam.

FOLFIRINOX: Nový standard péče o pokročilé PDAC? Na výročním zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) v roce 2010 představila francouzská kooperativní skupina výsledky klinické studie fáze III (PRODIGE 4/ACCORD 11), která potenciálně mění praxi.(18). V této studii bylo 342 pacientů s dříve neléčeným metastatickým karcinomem pankreatu randomizováno k léčbě buď gemcitabinem v monoterapii, nebo kombinací dvoutýdenních infuzí 5-fluorouracilu, leukovorinu, irinotekanu a oxaliplatiny (FOLFIRINOX) (ref.). Vyšetřovatelé hlásili statisticky významná zlepšení pro skupinu FOLFIRINOX v primárním cílovém parametru, celkovém přežití (medián 11,1 měsíce vs. 6,8 měsíce, P < 0,0001); stejně jako 1letá míra přežití (48,4 % vs. 20,6 %), medián přežití bez progrese (6,4 vs. 3,3 měsíce; P < 0,0001), a míra objektivní odpovědi (CR+PR, 31,6 % vs. 9,4 %; P = 0,0001)). Není překvapením, že komplexnější režim FOLFIRINOX byl spojen s vyšší mírou toxicity 3/4, včetně neutropenie (45,7 % vs. 18,7 %), febrilní neutropenie (5,4 % vs. 0,6 %), únavy (23,2 % vs. 14,2 %) a průjem (12,7 % vs. 1,2 %). Je pozoruhodné, že zatímco primární profylaxe s podporou růstového faktoru nebyla v této studii nařízena, 42,5 % pacientů takovou podporu nakonec dostalo. Navíc většina pacientů zařazených do této studie měla nepankreatické nádory hlavy (přibližně 64 %), což je opačné rozložení, než by se dalo očekávat u reprezentativní populace s rakovinou slinivky. Je tedy možné, že režim FOLFIRINOX s vysokou mírou neutropenie může vést k nepřijatelnému výskytu infekčních komplikací (např. ascendentní cholangitida a biliární sepse) u pacientů s nádory hlavy pankreatu se zavedenými endobiliárními stenty.

Nicméně tento nápadně pozitivní přínos přežití s ​​mediánem celkového přežití blížícím se jednomu roku v čistě metastatické kohortě nebyl nikdy předtím pozorován v žádné předchozí studii, což vyvolává otázku, zda by se FOLFIRINOX měl stát nově přijatým standardem péče, přinejmenším u pacientů se zachovaným výkonnostním stavem (pacienti v této studii museli mít výkonnostní skóre ECOG 0-1).

SIGNALIZACE JEŽKA Signální dráha Hedgehog(19) je důležitá pro normální embryonální vývoj savců a pro remodelaci dospělých tkání. Nedávné zprávy ukázaly, že aberantní aktivace Hh dráhy je spojena s mnoha typy rakoviny, včetně bazocelulárního karcinomu (BCC), meduloblastomu, adenokarcinomů pankreatu, malobuněčného karcinomu plic (SCLC), metastatického karcinomu prostaty, gliomu, karcinomu prsu, hepatocelulární rakovina a hematologické malignity. Zdá se, že vysoké úrovně aktivace Hh dráhy, buď prostřednictvím mutace komponent dráhy nebo prostřednictvím konstitutivní exprese genů Hh dráhy, se podílejí jak na iniciaci rakoviny a přežití nádorových buněk, tak i na růstu a metastázování tumoru. Vzhledem k terapeutickému potenciálu inhibice Hh dráhy u rakoviny společnost Infinity vyvinula IPI-926, silného a specifického antagonistu Hh dráhy, který váže Smoothened (Smo), klíčový signální transmembránový protein v této dráze, čímž snižuje downstream promotory buněčné proliferace. .

Pankreatické adenokarcinomy jsou ideální třídou nádorů, ve které lze vyhodnotit aktivitu inhibitoru Hh dráhy, protože několik linií důkazů podporuje roli Hedgehog signalizace v tumorigenezi pankreatu:

• Aberantní exprese Sonic hedgehog (SHH) a jeho přidružených signálních složek (patched (PTC) a smoothened (SMO)) se často nacházejí ve vzorcích rakoviny pankreatu.(20-27)
• Farmakologická inhibice hedgehog signalizace vyvolává protinádorové účinky v buněčných liniích rakoviny slinivky břišní27 a na modelech ortotopických xenoimplantátů.(28,29) Studie zahrnující globální sekvenační analýzu identifikovaly tuto cestu jako jeden z centrálních prvků procházejících transformací téměř u všech karcinomů pankreatu.(21)
• Hedgehog signalizace může hrát důležitou roli při udržování kmenových buněk rakoviny pankreatu.(30-32)
• Hustá desmoplastická mezenchymální síť, která tvoří stroma adenokarcinomů slinivky břišní spolu se špatnou vaskularitou, může představovat hlavní výzvu pro účinné podávání intravenózní chemoterapie k velkému množství nádorových buněk pankreatu. Nedávné důkazy v geneticky upraveném myším modelu rakoviny slinivky břišní ukázaly, že IPI-926 může vyčerpat stromální tkáň spojenou s nádorem a zvýšit intratumorální průměrnou hustotu cév, což vede ke zvýšenému dodávání souběžně podávaných systémových látek, jako je gemcitabin, snížení nádorové zátěže a prodloužené přežití .(33)