FOLFIRINOX Plus IPI-926 治疗晚期胰腺癌

胰腺癌 (PDAC) 是美国癌症相关死亡的第四大原因，2010 年估计有 36,800 人死于 PDAC。 (1) 超过 90% 的患者在就诊时患有无法手术的疾病，此时全身治疗成为主要的治疗形式。 十年前，单药吉西他滨成为晚期胰腺癌的标准治疗，因为与氟尿嘧啶相比，吉西他滨显示出更高的生存率。 从那时起，许多 III 期试验评估了在吉西他滨中添加额外的细胞毒性药物或靶向药物的益处，如下表所示。 PA.3 试验 (2) 导致了厄洛替尼在晚期胰腺癌中的获批，它是一项具有里程碑意义的研究，因为它代表了针对该疾病适应症的联合方案的第一个阳性 III 期研究；然而，虽然厄洛替尼既代表了重要的原理证明，也代表了我们治疗药物库中受欢迎的补充，但它未能在这种疾病中获得显着的牵引力，因为肿瘤学界的许多人认为中位总生存期的边际绝对改善值得怀疑临床意义。

FOLFIRINOX：晚期 PDAC 的新护理标准？ 在 2010 年美国临床肿瘤学会年会 (ASCO) 上，一个法国合作小组展示了一项可能改变实践的 III 期临床试验 (PRODIGE 4/ACCORD 11) 的结果。(18) 在这项研究中，342 名先前未经治疗的转移性胰腺癌患者被随机分配接受吉西他滨单药治疗或双周输注 5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂 (FOLFIRINOX)（参考文献）。 研究人员报告说，FOLFIRINOX 组在主要终点总生存期（中位数分别为 11.1 个月和 6.8 个月，P < .0001）方面有显着改善； 以及 1 年生存率（48.4% 对 20.6%）， 中位无进展生存期（6.4 个月与 3.3 个月；P < .0001）， 和客观缓解率（CR+PR，31.6% 对 9.4%；P = .0001）。 毫不奇怪，更复杂的 FOLFIRINOX 方案与更高的 3/4 级毒性发生率相关，包括中性粒细胞减少症（45.7% 对 18.7%）、发热性中性粒细胞减少症（5.4% 对 0.6%）、疲劳（23.2% 对 14.2%）和腹泻（12.7% 对 1.2%）。 值得注意的是，虽然该试验未强制要求使用生长因子支持进行初级预防，但 42.5% 的患者最终确实接受了此类支持。 此外，参加该试验的大多数患者患有非胰腺头部肿瘤（约 64%），这与典型胰腺癌人群的预期分布相反。 因此，可以想象，FOLFIRINOX 方案具有较高的中性粒细胞减少率，可能会导致胆管内支架留置的胰头肿瘤患者发生不可接受的感染性并发症（例如，上行性胆管炎和胆道败血症）。

然而，这种显着的积极生存获益，在纯转移性队列中的中位总生存期接近一年，在之前的任何研究中都从未观察到，这提出了 FOLFIRINOX 是否应该成为新采用的护理标准的问题，至少在具有保留性能状态的患者中（本试验中的患者需要具有 0-1 的 ECOG 性能评分）。

HEDGEHOG 信号通路 Hedgehog(19) 信号通路对于正常的哺乳动物胚胎发育和成人组织重塑很重要。 最近的报告表明，Hh 通路的异常激活与许多类型的癌症有关，包括基底细胞癌 (BCC)、髓母细胞瘤、胰腺癌、小细胞肺癌 (SCLC)、转移性前列腺癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肝细胞癌和血液系统恶性肿瘤。 高水平的 Hh 通路激活，无论是通过通路成分的突变还是通过 Hh 通路基因的组成型表达，似乎都参与癌症的发生和肿瘤细胞的存活，以及肿瘤的生长和转移。 鉴于 Hh 通路抑制在癌症中的治疗潜力，Infinity 开发了 IPI-926，这是一种有效且特异性的 Hh 通路拮抗剂，可结合 Smoothened (Smo)，该通路中的关键信号转导跨膜蛋白，从而减少细胞增殖的下游启动子.

胰腺癌是评估 Hh 通路抑制剂活性的理想肿瘤类别，因为多行证据支持 Hedgehog 信号在胰腺肿瘤发生中的作用：

• Sonic hedgehog (SHH) 及其相关信号成分（patched (PTC) 和 smoothened (SMO)）的异常表达经常在胰腺癌标本中发现。 (20-27)
• 刺猬信号的药理学抑制在胰腺癌细胞系 27 和原位异种移植模型中产生抗肿瘤作用。 (28,29) 涉及全局测序分析的研究已将此途径确定为几乎所有胰腺癌发生转化的核心要素之一。 (21)
• Hedgehog 信号可能在胰腺癌干细胞的维持中发挥重要作用。 (30-32)
• 构成胰腺癌间质的致密促结缔组织增生间充质网络加上较差的血管分布可能对有效地将静脉化疗递送至大量胰腺肿瘤细胞负荷提出了重大挑战。 最近在胰腺癌基因工程小鼠模型中的证据表明，IPI-926 可以耗尽肿瘤相关基质组织并增加肿瘤内平均血管密度，从而增强同时给药的全身性药物（如吉西他滨）的递送，降低肿瘤负荷，延长生存期.(33)